Sacubitril/valsartan je účinný u všech podskupin pacientů

Recentní analýza dat studie PARADIGM‑HF zkoumala výsledky (primární cíl a kardiovaskulární mortalitu) při standardní léčbě v podskupinách větších než tisíc pacientů. Potvrdila dodatečný konzistentní léčebný přínos komplexu sacubitril/valsartan nad účinek ACE inhibitoru enalaprilu napříč celým spektrem pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí. Práci mezinárodního týmu publikoval nedávno časopis Circulation.

Nový duální antagonista receptorů pro angiotensin II (ARB) a neprilysinu s generickým názvem sacubitril/valsartan prokázal v klinické studii PARADIGM‑HF jasně příznivý vliv v léčbě pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí ve srovnání s enalaprilem. V této studii byl prokázán dvacetiprocentní pokles rizika úmrtí a dalších kardiovaskulárních ukazatelů.

Proto guidelines Evropské kardiologické společnosti nově doporučují u nemocných, kteří jsou sice při standardní terapii srdečního selhání ve stabilizovaném klinickém stavu, ale jsou stále symptomatičtí, nahradit léčbu blokátory RAAS právě sacubitril/valsartanem.

Investigátoři studie v čele s Naoki Okumurou (Cardiovasular Research Centre, University of Glasgow, Skotsko) si položili – podobně jako řada lékařů – otázku, jaký je efekt tohoto komplexu ve srovnání s enalaprilem, pokud je sacubitril/valsartan podáván v kombinaci s dalšími typy standardní terapie, a zkoumali, zda je benefit zjištěný ve studii PARADIGM‑HF konzistentní, nebo zda je nějak ovlivněn souběžnou standardní terapií.

Metody a výsledky

V rámci této analýzy bylo zjišťováno, jakých výsledků bylo dosaženo u pacientů randomizovaných k léčbě komplexem sacubitril/valsartan anebo enalaprilem v předem definovaných podskupinách se standardní léčbou, z nichž každá čítala více než tisíc pacientů a u nichž existovaly dvě terapeutické možnosti: terapie diuretiky (ano/ne), terapie digitalisovým glykosidem (ano/ne), terapie antagonistou mineralokortikoidního receptoru (ano/ne) a nefarmakologická léčba kardioverter‑defibrilátorem (implantován kardioverter‑defibrilátor nebo srdeční resynchronizační terapie spolu s defibrilátorem, ano/ne).

Zkoumal se také účinek sledované léčby při současném dávkování beta‑blokátoru (≥ 50 % a < 50 % z cílové dávky). Cílová denní dávka beta‑blokátoru odpovídala současným doporučeným postupům. Analyzován byl primární kompozitní ukazatel složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání a rovněž samostatně kardiovaskulární mortalita.

Většina randomizovaných pacientů (z celkového počtu 8 399) byla standardně léčena diuretikem (80 %) a beta‑blokátorem (93 %); 47 procent pacientů léčených beta‑blokátorem užívalo ≥ 50 % doporučené dávky. Kromě toho 4 671 (56 %) pacientů bylo léčeno antagonistou mineralokortikoidního receptoru, 2 539 (30 %) digoxinem a 1 243 (15 %) mělo implantovaný defibrilátor; 2 640 (31 %) pacientů před vstupem do studie podstoupilo koronární revaskularizaci.

Klíčová sdělení

V každé podskupině byla incidence příhod primárního cíle (kardiovaskulární úmrtí, hospitalizace pro kardiální selhání) vyšší u pacientů se standardní léčbou. Tento poznatek byl také zjištěn u pacientů s koronární revaskularizací v anamnéze ve srovnání s pacienty bez ní. Toto zjištění mohlo být ovlivněno zařazením pacientů se závažnějším srdečním selháním, kteří byli léčeni vícero terapeutickými modalitami a/nebo zařazením polymorbidních pacientů.

Incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin byla také vyšší u pacientů léčených standardní terapií s výjimkou podskupin s implantovaným defibrilátorem, kde výskyt těchto příhod byl obdobný (i když nízký). Tato incidence byla vyšší i v podskupinách s koronární revaskularizací. To naznačuje, že buď má revaskularizace silný vliv na kardiovaskulární úmrtí a menší na hospitalizace, nebo by výsledek mohl být zkreslen tím, že výkon je pravděpodobně častěji indikován u zdravějších pacientů.

Komplex sacubitril/valsartan však prokázal konzistentní prospěch v porovnání s enalaprilem ve snížení rizika primárního cíle a KV úmrtí bez rozdílu použité standardní terapie včetně dávky beta‑blokátoru nebo předchozí koronární revaskularizaci.

Hazard ratio pro efekt léčby sacubitril/ valsartanem v porovnání s enalaprilem se u všech podskupin pohybovalo v rozmezí od 0,74 do 0,85 pro primární kompozitní cíl a od 0,75 do 0,89 pro úmrtí z kardiovaskulárních příčin, což je v souladu s celkovými výsledky studie PARADIGM‑HF. U podskupin nebyly zjištěny žádné statisticky významné interakce mezi standardní léčbou a sledovanou léčbou v kterémkoli kritériu primárního cíle.

Závěr

Tato analýza prokázala konzistentní superioritu kombinace sacubitril/valsartan proti inhibitoru ACE (enalapril) v redukci kardiovaskulárních příhod a úmrtí z kardiovaskulárních příčin při použití všech typů standardní terapie srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory a navíc nezávisle na dávkách beta‑blokátoru nebo na tom, zda byla, či nebyla provedena koronární revaskularizace.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Studie PARADIGM‑HF

Jde o srovnávací, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, která sledovala podávání sacubitril/valsartanu oproti standardní dávce enalaprilu u pacientů se srdečním selháním NYHA II–IV, s ejekční frakcí pod 35 %, kteří měli koncentraci natriuretických peptidů BNP nad 150 pg/ml nebo NT‑proBNP nad 600 pg/ml. Studie byla předčasně ukončena pro statisticky významný pozitivní vliv sacubitril/valsartanu. Výsledky byly uveřejněny v roce 2014. Bylo prokázáno snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí a první hospitalizace pro srdeční selhání o 20 % (hazard ratio HR = 0,80; p < 0,001), snížení kardiovaskulární mortality o 20 % (HR = 0,80; p < 0,001) a snížení rizika první hospitalizace pro srdeční selhání o 21 % (HR = 0,79; p < 0,001). Byla významně snížena i celková mortalita (HR = 0,74; p < 0,001) ve srovnání s enalaprilem.

zdroj: Okumura N et al. Effects of sacubitril/valsartan in the PARADIGM‑HF trial.

Zdroj: Circulation: Heart Failure. 2016;9:e003212.