Ropeginterferon α‑2b – nová naděje v léčbě polycytemia vera

Pegylace interferonů přinesla zásadní pokrok ve vývoji léčiv, vznikly látky s výrazně lepším bezpečnostním profilem oproti původním interferonům. To platí i o přípravku ropeginterferon α‑2b. Důkaz o jeho efektivitě a bezpečnosti u pacientů s polycytemia vera přinesly studie PROUD‑PV a CONTINUATION‑PV. Klinickým zkušenostem s ropeginterferonem α‑2b bylo věnováno jedno ze sympozií, která byla součástí II. českého hematologického a transfuziologického sjezdu v Olomouci. Tuto část programu podpořila AOP Orphan Pharmaceuticals.

Interferony byly užity k léčbě myeloproliferativních onemocnění již před více než 30 lety, jejich širšímu využití však bránily relativně četné nežádoucí účinky off label použití. Přesto se do roku 2000, kdy se do léčby dostaly inhibitory tyrosinkinázy, používaly jako hlavní léčebná možnost v léčbě CML. Tímto historickým exkursem začal úvodní přednášku prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno a LF MU.

Ropeginterferon α‑2b má stabilní efekt a je pacienty dobře tolerován

„V poslední době byly vyvinuty pegylované formy interferonů, které jsou spojeny s lepší tolerancí a větším komfortem pro pacienty. Díky tomu se interferon stal jedním ze základních léků pro léčbu myeloproliferativních onemocnění,“ uvedl prof. Doubek. „Tyto léky působí imunomodulačně, mají antiproliferační účinek, jsou vhodné zejména pro léčbu mladých nemocných a jsou v podstatě jedinou možnou léčbou pro těhotné,“ pokračoval. Dále hovořil o mechanismu působení interferonů – zasahují do signalizační dráhy JAK/STAT, čímž ovlivňují transkripci, efekt se projeví snížením proliferace, zejména buněk myeloidní řady. „Rozdíly mezi pegylovanými interferony jsou poměrně značné, v současné době jsou v ČR k dispozici ropeginterferon α‑2b (Besremi) či starší molekula peginterferon α‑2a (Pegasys). Peginterferon α‑2a tvoří více pozičních izomerů, zatímco ropeginterferon α‑2b má pouze jeden poziční izomer. To má za následek jeho vyšší stabilitu účinnosti, stejnou efektivitu u všech šarží léčiva a lepší snášenlivost pacientem,“ vysvětlil zásadní odlišnost nového přípravku prof. Doubek. Svá tvrzení doplnil grafem, ve kterém u molekuly ropeginterferonu α‑2b vidíme stabilitu léčiva v plazmě delší než 14 dní, kdežto koncentrace peginterferonu α‑2a klesá už po týdnu od aplikace léčiva. „V praxi by se dle platné legislativy ČR u polycytemia vera měl používat ropeginterferon α‑2b, který podle SPC v České republice má jako jediný schválenou indikaci,“ upozornil prof. Doubek.

V čase je možné dávku ropeginterferonu α‑2b redukovat a podávání je velmi komfortní

Výsledky dlouhodobé léčby ropeginterferonem α‑2b přinesly multicentrické randomizované studie, především studie PROUD‑PV a CONTINUATION‑PV. PROUD‑PV randomizovala pacienty s polycytemia vera do ramene s ropeginterferonem α‑2b a ramene s hydroxyureou (HU). V navazující studii CONTINUATION‑PV byl porovnáván ropeginterferon α‑2b a nejlepší dostupná terapie (BAT). Účinnost byla hodnocena do 60. měsíce a všechna data byla uzavřena po 6,3 roku od zahájení studie. V obou ramenech studie byli pacienti běloši, s polycytémií klasifikovanou podle klasifikace WHO, zastoupení žen a mužů bylo srovnatelné, medián věku byl 58, resp. 59 let. Hodnocena byla hematologická i molekulární odpověď, ústup symptomů i kvalita života. Při pohledu na dávkování jsme viděli důležitý fenomén: Pacienti začínali s dávkou poměrně vysokou, ale tuto dávku bylo možné u naprosté většiny nemocných v průběhu let redukovat. Intervaly podávání ropeginterferonu α‑2b jsme v podstatě u všech našich pacientů mohli prodloužit na 1× za 4 týdny,“ ukázal na grafu prof. Doubek s tím, že aplikace 1× měsíčně je pro pacienty jistě velmi komfortní.

Hematologická i molekulární odpověď je dlouhodobá

Hematologická odpověď je definována jako snížení hematokritu pod 0,45 bez venepunkcí za poslední tři měsíce, destiček pod 400 × 10⁹/l a bílých krvinek pod 10 × 10⁹/l. „U pacientů léčených ropeginterferonem α‑2b podíl pacientů, kteří dosáhli kompletní hematologické remise, pozvolna narůstá. U pacientů léčených hydroxyureou vidíme, že pacienti, kteří dosáhli kompletní hematologické odpovědi, ji postupně ztrácejí. V měsíci 60 dosáhlo 72,6 procenta pacientů léčených ropeginterferonem α‑2b kompletní hematologické odpovědi, zatímco v kontrolním rameni to bylo pouze 52,6 procenta. Z dlouhodobého hlediska je tedy jednoznačně vidět, že pacienti léčení interferonem jsou na tom lépe,“ ukázal prof. Doubek. Ještě výraznější byl rozdíl v obou větvích při analýze molekulární odpovědi. „Většina pacientů léčených ropeginterferonem α‑2b dosáhla molekulární odpovědi, zatímco v kontrolním rameni BAT je podíl pacientů s molekulární odpovědí významně nižší a v průběhu času se ještě snižuje. V měsíci 60 je to 69,1 procenta pacientů s molekulární odpovědí v rameni s ropeginterferonem versus 21,6 procenta v rameni s HU, vyjádřeno měřením alelické nálože mutace JAK2V617F,“ prezentoval prof. Doubek a podobně ukázal v jiném grafu, že v 60. měsíci mělo 53 procent pacientů v rameni s ropeginterferonem α‑2b alelickou nálož v mutaci JAK2 pod 10 procent, ve srovnání s 12 procenty pacientů v kontrolním rameni. V průběhu léčby ropeginterferonem α‑2b klesala i mutační nálož dalších mutací nalézaných u myeloproliferativních onemocnění (TET2, DNMT3A, ASXL1, EZH2), hodnoty u pacientů v kontrolním rameni však zůstávaly stejné. „Kombinovaná analýza (snížení hematokritu pod 0,45, pacient bez venepunkcí a s molekulární odpovědí) prokázala jednoznačný benefit ropeginterferonu od měsíce 24, přičemž rozdíl mezi interferonovým a kontrolním ramenem byl značný – v měsíci 60 odpovědělo 58,5 procenta v rameni ropeg versus 17,3 procenta pacientů v rameni BAT,“ doplnil prof. Doubek.

Přetrvávající nežádoucí účinky jsou výjimečné

V další části přednášky se prof. Doubek věnoval nežádoucím účinkům a komplikacím léčby. Incidence tromboembolických příhod byla nízká a v obou ramenech studie srovnatelná. Progrese onemocnění však byla významně odlišná. Jeden pacient z ramene s ropeginterferonem α‑2b progredoval do myelofibrózy, v kontrolní skupině progredovali čtyři pacienti (dva do myelofibrózy a dva do akutní leukémie). Leukemická transformace se vyskytla jen ve skupině léčených HU. Nežádoucí účinky léčby se objevily u většiny pacientů v obou ramenech studie, ale závažné nežádoucí účinky (grade 3, 4 nebo 5) mělo pouze 16,5 procenta pacientů. „S délkou léčby se však výskyt nežádoucích účinků léčby snižuje, po pěti letech léčby ropeginterferonem α‑2b se vyskytují u 3,8 procenta pacientů,“ zmínil prof. Doubek a pokračoval prezentací dat dr. Veroniky Buxhoferové Aushové, přednesených na IHEM 2021, potvrzující totéž – že u pacientů léčených ropeginterferonem α‑2b (Besremi) jsou zejména závažné nežádoucí účinky méně časté než u pacientů léčených peginterferonem α‑2a (Pegasys). Nižší byla incidence autoimunitních onemocnění (5,5 % versus 22,9 %). Méně pacientů kvůli nežádoucím účinkům léčbu ukončilo, ve skupině s ropeginterferonem α‑2b 17 procent pacientů, zatímco u ostatních interferonů 50 procent nemocných. „Přímé srovnání peginterferonu α‑2a a ropeginterferonu α‑2b bohužel nemáme k dispozici,“ konstatoval prof. Doubek.

Podávání ropeginterferonu α‑2b i pacientům v nízkém riziku?

„Závěr studie CONTINUATION‑PV tedy potvrdil, že pacienti léčení dlouhodobě ropeginterferonem mají nižší potřebu venepunkcí, léčivo kontroluje hematokrit, minimalizuje riziko trombotických příhod a progrese onemocnění je naprosto raritní. Nové nežádoucí účinky po pětiletém období nebyly detekovány, tolerance se s délkou podávání zlepšuje,“ shrnul závěry studií prof. Doubek. Upozornil na publikaci z r. 2018, kde bylo in vitro prokázáno, že ropeginterferon působí selektivně pouze na klony s mutací JAK2V617F a neovlivňuje zásadně ostatní krvetvorbu, což nelze říct o ostatních interferonech a může vysvětlit vlastnosti ropeginterferonu.

Dále prof. Doubek nastolil otázku podávání ropeginterferonu α‑2b pacientům s polycytemia vera s nízkým rizikem. Ti jsou v současnosti léčeni pouze antiagregací a venepunkcemi. „V časopise Lancet však v letošním roce vyšla práce, která ukazuje, že pacienti v nízkém riziku léčení ropeginterferonem mají prognózu lepší než pacienti léčení pouze venepunkcemi a kyselinou acetylsalicylovou. Více než 80 procent z nich dosáhne hematologické remise s normalizací leukocytů a trombocytů a výrazně se snižuje potřeba venepunkcí,“ uvedl. Svou přednášku zakončil shrnutím. „Ropeginterferon má výhodný bezpečnostní profil, modifikuje onemocnění, spousta pacientů dosáhne kompletní remise, riziko progrese je minimální, riziko transformace je minimální, riziko klonální evoluce je rovněž minimální, léčebná odpověď je dlouhodobá, dávku lze v průběhu léčby výrazně snižovat, to vše jsou benefity oproti ostatním interferonům.“ Doplnil, že na studiích PROUD‑PV a CONTINUATION‑PV se významně podílela i centra z České republiky.

Kazuistika 1 – dlouhodobé remise dosaženo po několika měsících léčby

Ve druhé přednášce MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové prezentovala své dosavadní klinické zkušenosti s ropeginterferonem α‑2b v praxi. Konkrétně na kazuistice pacienta, který prošel zmiňovanými studiemi a má to štěstí, že může pokračovat v léčbě ropeginterferonem α‑2b i po schválení zdravotní pojišťovnou.

Dr. Bělohlávková připomněla diagnostická a klasifikační kritéria polycytemia vera podle klasifikace WHO z r. 2016. Incidence není nikterak nízká, narůstá prevalence a mortalita je 1,5–2× vyšší oproti zdravé populaci. Onemocnění postihuje více muže, medián diagnózy je kolem 60 let, asi čtvrtina pacientů je mladší. Složitější je situace s celkovým přežitím pacientů, pacienti, kteří trpí tromboembolickými komplikacemi, mají medián přežití kratší. V současné době se podle kritérií ELN nemocní dělí do skupiny s nízkým a vysokým rizikem. U všech pacientů nízkého rizika se používá kyselina acetylsalicylová a venepunkce. V určitých případech se zahajuje cytoredukční léčba. U pacientů vysokého rizika platí totéž – užití kyseliny acetylsalicylové a venepunkcí, jen je to jednoznačná indikace k nasazení cytoredukční léčby.

„Příběh pacienta začíná v lednu 2015, kdy u něj byla náhodně zjištěna polyglobulie v rámci předoperačního vyšetření před operací nosních polypů. V rodinné anamnéze měl klasické choroby – cukrovku, CMP u otce. Léčil se s tlakem a s hypercholesterolémií, medikace odpovídala diagnózám. Subjektivně si příliš nestěžoval, na cílený dotaz však připustil častější mírné bolesti hlavy. V objektivním nálezu byla patrná plethora, játra a slezina nebyly zvětšené. Dominovalo zvýšení hematokritu a hemoglobinu, leukocytóza, trombocytóza, nebyl posun doleva, koncentrace erytropoetinu byla nízká. Byla prokázána mutace JAK2 (v heterozygotní formě), a tak byla diagnóza uzavřena jako polycytemia vera vysokého rizika,“ představila pacienta dr. Bělohlávková a pokračovala rozvahou o léčbě. „Samozřejmě jsme začali venepunkcemi a podáváním kyseliny acetylsalicylové a rozhodovali jsme se o vlastní cytoredukční léčbě. Pacient byl ve studiích PROUD‑PV a následně CONTINUATION‑PV randomizován do ramene s ropeginterferonem. Venepunkcemi bylo dosaženo normalizace hematokritu, a tak pacient začínal s léčbou ropeginterferonem α‑2b v únoru 2015 v dávce 50 μg 1× týdně. Dávka byla navyšována každé dva týdny. Při zahájení léčby se u pacienta objevily svalové bolesti a únava, obtíže však postupně vymizely. Po pěti měsících navyšování dávky se dospělo k dávce 500 μg každé dva týdny. Po čase se interval podávání prodloužil na tři týdny (nemocný měl optimální hodnoty hemoglobinu a destiček). Po ukončení léčby ve studii byla žádána o další úhradu pojišťovna, žádosti bylo vyhověno, konkrétně bylo schváleno podávání ropeginterferonu α‑2b 250 μg každé dva týdny,“ vylíčila příběh pacienta dr. Bělohlávková. Na grafech demonstrovala vývoj počtu krevních elementů během léčby, kdy hemoglobin díky venepunkcím klesal rychleji než trombocyty. Prodloužení intervalu podávání léku ze dvou na tři týdny nevedlo k žádné změně ve sledovaných parametrech, trvala kompletní remise onemocnění. Mírné navýšení hemoglobinu nastalo v důsledku krátkodobého vysazení léčby po ukončení studie, než byla vyřízena žádost o úhradu léku pojišťovnou. Kvantita (nálož mutace JAK2) klesla v průběhu léčby ropeginterferonem α‑2b z původních 22,4 procenta na 1,5 procenta. Opět se hovořilo o problémech s toxicitou u starších interferonů a naproti tomu výrazně lepší toleranci ropeginterferonu α‑2b. V závěru se MUDr. Bělohlávková přimluvila za podávání této léčby také u celé řady pacientů s nízkým rizikem a nastínila možnou budoucnost v kombinační léčbě interferony a inhibitory JAK2.

Kazuistika 2 – ropeginterferon α‑2b je nadějí pro pacienty netolerující jinou léčbu

Druhý kazuistický příspěvek prezentovala MUDr. Marie Lauermannová z ÚHKT Praha. „Jednalo se o muže narozeného r. 1974, řidiče z povolání, odeslaného praktickým lékařem pro narůstající trombocytózu. Měl bolesti lýtka, byla proto vylučována hluboká žilní trombóza. V anamnéze figuroval u bratra relabující Hodgkinův lymfom, u pacienta exnikotinismus. Ve vstupních vyšetřeních dominovala trombocytóza, mírná leukocytóza s neutrofilií, kdy se dalšími vyšetřeními zjistila pozitivita mutace JAK2, nízká koncentrace erytropoetinu, zvýšená laktátdehydrogenáza, lehká hepatopatie. Pacient měl nadváhu. Nebyla splenomegalie, trombofilie byly negativní. Pracovní diagnóza proto zněla myeloproliferativní onemocnění s JAK2 pozitivitou. Pro nárůst červeného krevního obrazu byla provedena léčebná venepunkce, nasazen anagrelid. Kostní dřeň byla histologicky hodnocena jako polycytemia vera, ev. v prepolycytemické ‚masked‘ fázi (hodnotil MUDr. Vít Campr). Cytogenetika byla negativní. Pacient měl klinicky známky polyglobulie, a tak byly prováděny venepunkce, kvůli špatným žilám je však špatně toleroval. Proto bylo zažádáno o ropeginterferon α‑2b (pojišťovna 201), schválení proběhlo rychle. Počáteční dávka byla 100 μg (podle SPC by se mělo začínat 50 μg, ale s ohledem na váhu pacienta 90 kg a problémy s venepunkcemi byla zvolena dávka vyšší). Pacient lék dobře toleroval, žádné obtíže neměl, a tak byla dávka ropeginterferonu α‑2b zvyšována za současného snížení anagrelidu. Nicméně pokračování léčby nebylo pojišťovnou schváleno, a to i přes odvolání. Lékařka byla nucena pacientovi léčbu po třech měsících, kdy z léčby výborně profitoval, zaměnit za peginterferon α‑2a 45 μg, posléze navýšený na 90 μg. Rozvinul se nezvladatelný pruritus – antihistaminika byla bez efektu, pacient lék vysadil a svědění se zmírnilo, tedy se opravdu jednalo o nežádoucí účinek léčby. Nedařila se venepunkce. A tak se znovu žádalo o schválení ropeginterferonu α‑2b. Schválení proběhlo, opět se zahájila léčba vstupní dávkou 100 μg, posléze byla navýšena na 150 μg, 200 μg, nakonec na 250 μg, po poslední kontrole pacient střídá 200 a 250 μg. Pacientův krevní obraz se upravil, bylo možné úplně vysadit anagrelid. V březnu 2021 pacient dosáhl kompletní hematologické odpovědi. Svědění ustoupilo, pacient je velmi spokojen.“ Zvýšené jaterní testy se během léčby ropeginterferonem α‑2b nezhoršily. Méně nežádoucích účinků u ropeginterferonu α‑2b je zcela evidentní, navíc k tomu je komfortní aplikace jednou za dva týdny předplněným perem.

Předsedající sympozia, prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., z LF MU Brno na závěr shrnul sympozium slovy: „Máme k dispozici přípravek, který má výrazné přednosti ve srovnání s ostatními, a myslím si, že jde o budoucnost léčby, za kterou stojí za to bojovat. Boj je to vůči pojišťovnám, které jsou zatím jakýmsi ‚nepřítelem‘ této léčebné alternativy.“