Rodina léků v inhalátoru ELLIPTA se rozrostla o nového člena

Koncem letošního března přivítaly Luhačovice jaro prvním ze svých tradičních kongresů, a to XXIV. luhačovickými dny. Setkání alergologů a plicních lékařů pořádají Lázně Luhačovice, a. s., pod záštitou České společnosti alergologie a klinické imunologie ČLS JEP a České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP. Hlavním tématem prezentace farmaceutické společnosti GSK zařazené do dopolední části pátečního programu bylo představení léčivého přípravku Incruse obsahujícího anticholinergikum umeclidinium bromid, který dále rozšiřuje portfolio léků v inhalátoru Ellipta a možnosti léčby CHOPN. V následném sdělení byla pozornost věnována i technickým vlastnostem inhalátorů, jež mohou ovlivnit užívání těchto léčivých přípravků.

Proč jsou tři lepší než dva

Za farmaceutickou společnost GSK pozdravila účastníky firemního sympozia MUDr. Hana Horáková, medicínský poradce pro respirační choroby. Oznámila, že se portfolio léků v inhalátoru Ellipta (Relvar a Anoro) rozrostlo o léčivý přípravek Incruse obsahující anticholinergikum umeclidinium bromid. Umeclidinium bromid je ve své třídě nejnovějším na trhu dostupným LAMA (long‑acting muscarinic antagonists), EMA ho schválila v roce 2014. V kombinaci s betamimetikem vilanterolem (LABA – long‑acting β2 agonists) je součástí přípravku Anoro (LAMA/LABA). Umeclidinium bromid byl primárně vyvíjen pro tuto kombinaci. Nyní je nově k dispozici i samostatně v přípravku Incruse, který je vhodný jak do monoterapie, tak i do kombinační léčby; je indikován k udržovací bronchodilatační léčbě a zmírnění příznaků CHOPN u dospělých pacientů. Jedna inhalace poskytuje dávku 55 μg umeclidinia (podaná dávka, která vychází z náústku) a užívá se jednou za 24 hodin. Molekula umeclidinium bromidu díky svému uspořádání nepřechází přes hematoencefalickou bariéru, čímž redukuje riziko vzniku neurologických nežádoucích účinků a pozitivně přispívá k jeho bezpečnostnímu profilu.

Umeclidinium v klinických studiích

Vývojový program umeclidinium bromidu zahrnoval řadu studií. Klinická účinnost byla hodnocena ve 12týdenní přímé srovnávací studii umeclidinium bromidu a tiotropia na asi tisíci pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN, podle GOLD 2011 spadajících do kategorie B a D. V den 85 (poslední den studie) bylo zaznamenáno statisticky signifikantní zlepšení oproti výchozí hodnotě v primárním parametru účinnosti ranní (trough) FEV₁ o 59 ml, a byla tak prokázana superiorita umeclidinium bromidu ve srovnání s tiotropiem. Umeclidinium bromid dosahoval lepší ranní (trough) FEV₁ i v průběhu celé studie a s prodlužujícím se časem od začátku studie se rozdíl spíše zvyšoval. Umeclidinium dosáhlo i statisticky signifikantního zlepšení váženého průměru FEV₁ vs. tiotropium mezi 12. a 24. hodinou. Mezi přípravky nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v klinické účinnosti a výskyt nežádoucích příhod byl podobný v obou léčených skupinách, nejčastěji se vyskytovaly bolest hlavy a nazofaryngitida. V další studii prokázalo umeclidinium 55 μg non‑inferioritu ve srovnání s glycopyrroniem 44 μg v primárním parametru – trough FEV₁ 85. den a podobné zlepšení plicních funkcí v průběhu měření váženého průměru během 24 hodin jako glycopyrronium 44 μg. Bezpečnostní profil umeclidinium bromidu se hodnotil ve 24týdenních studiích a 52týdenní studii u registrované dávky 55 μg i dávky dvojnásobné. U dávky 113 μg se u některých pacientů objevily ve větší míře síňové arytmie, než tomu bylo u skupiny na placebu, což odpovídá „class effectu“ pozorovanému u LAMA obecně. Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky jsou nazofaryngitida, infekce horních cest dýchacích, sinusitida, kašel, infekce močových cest a tachykardie.

Význam trojkombinace LAMA a ICS/LABA

Podle nejnověji aktualizovaného doporučení GOLD 2017 se LAMA mohou uplatnit pro pacienty všech kategorií, ať již v monoterapii (pro kategorii A), nebo v kombinaci s betamimetiky – LAMA/LABA (pro kategorie B, C, D). Největší přínos přípravku umeclidinium bromid lze očekávat v jeho kombinaci s LABA a inhalačním kortikosteroidem (ICS), tedy přípravkem Relvar, u nemocných s těžkou CHOPN (skupina D). Přednost této tzv. trojkombinace je dána výrazným bronchodilatačním účinkem duální kombinace LAMA/LABA, zasahujícím prakticky celý dýchací strom, a protizánětlivým působením ICS, jejichž účinky se při současném podání s LABA vzájemně potencují. Kortikosteroidy totiž podporují syntézu β2‑receptorů a snižují jejich receptorovou desenzitizaci pro β‑agonisty. Betamimetika aktivují kortikoidní receptory, podporují přesun komplexu kortikosteroidu a receptoru do jádra buňky, kde působí, a zvyšují rezidenční čas tohoto komplexu v jádře buňky.

Účinnost trojkombinace umeclidinium bromid a ICS/LABA (Relvar) byla sledována v několika studiích, ve kterých se porovnávala účinnost této trojkombinace s různými přípravky obsahujícími dvojkombinaci ICS/LABA. Data byla konzistentní napříč všemi studiemi a nebyly mezi nimi zjištěny zásadní rozdíly. Dvě 12týdenní dvojitě zaslepené studie fáze III hodnotící Relvar + Incruse vs. Relvar u pacientů s CHOPN zjistily statisticky signifikantní a klinicky významné zlepšení trough FEV₁ 85. den u pacientů užívajících trojkombinaci – o 124 ml, resp. 122 ml. Dále bylo u těchto nemocných zaznamenáno snížení potřeby úlevové medikace, zlepšení kvality života (statisticky signifikantní v jedné ze studií). Přidání umeclidinium bromidu ke kterékoli ze sledovaných duálních kombinací ICS/LABA nebylo spojeno s nárůstem nežádoucích příhod. Lze tedy konstatovat, že pacienti s CHOPN dostávají v umeclidinium bromidu lék, který z pohledu účinnosti prokázal superioritu ve srovnání s tiotropiem a non‑inferioritu ve srovnání s glycopyrroniem a který i z pohledu bezpečnosti nezaznamenal žádné významnější problémy (viz výše). Umeclidinium bromid významně zvyšuje terapeutický efekt duální kombinace ICS/LABA ve smyslu zlepšení plicních funkcí v dlouhodobé terapii pacientů s CHOPN. Výhodou kombinace Relvar Ellipta + Incruse je i to, že jsou k dispozici v rámci jednoho inhalačního systému, který zjednodušuje nemocným jeho používání, a zlepšuje tím jejich adherenci k léčbě.

Existuje ideální inhalátor?

Ten, kdo se domníval, že po skončení další přednášky odejde s názvem jednoho ideálního inhalátoru, který by mohl doporučit svým pacientům, se hluboce mýlil. Jistě ale odešel s novým klinicky relevantním pohledem na hodnocení inhalačních systémů, který nastínil MUDr. Vít Perlík, Ph.D., jenž se vývojem a hodnocením inhalačních systémů zabývá. „Význam inhalačních systémů spočívá především v tom, že umožňují, aby se léčba podávala lokálně, a tím se zredukovala její dávka a omezily systémové nežádoucí účinky. V průběhu vývoje se objevily dva základní typy inhalátorů. Zásadní vývoj inhalační terapie začíná s aerosolovými inhalátory. Účinná látka je u nich rozptýlena ve stlačeném hnacím plynu. Vzhledem k tomu, že aplikace léku vyžaduje koordinaci ruky a nádechu, má tento typ inhalačního systému velmi nízkou compliance. Chybně ho používá 70 procent nemocných. Druhým typem jsou inhalátory práškové. Jejich výhodou je jednodušší použití, protože jsou řízeny vlastním nádechem. Vzhledem k existenci velkého množství technických provedení inhalátorů na trhu se sice compliance zlepšila, ale i přesto při jejich použití chybuje až 50 procent pacientů,“ řekl v úvodu MUDr. Perlík.

Vlastnosti ideálního inhalátoru

Inhalátor by měl mít co nejjednodušší, intuitivní ovládání. Současně je významné, zda se jedná o inhalátor vícedávkový (předplněný), nebo kapslový, kdy je nutno si každou dávku před použitím připravit. Základní paradigma platící pro práškové inhalátory je, že méně kroků nutných pro přípravu medikace znamená více. Inhalátor by měl mít také počítadlo dávek, případně indikaci stavu náplně, a důležitá je i variabilita doručené dávky v rámci používání jednoho inhalátoru, ta by měla být co nejnižší. Pro srovnání inhalátorů je hlavním parametrem rezistence inhalátoru a distribuce velikosti částic generovaná inhalátorem.

Rezistence je dána technickým provedením inhalátoru a měla by zohledňovat cílovou pacientskou populaci (astmatici vs. pacienti s CHOPN, mladí vs. starší pacienti). S rostoucí rezistencí inhalátoru dochází k tomu, že pacient s pokračující nemocí nemusí mít dostatečný objem vdechovaného vzduchu na účinné doručení medikace. U inhalátorů středně‑ a nízkorezistentních zase hrozí riziko depozice látky v orofaryngeální oblasti při vyšších inspiračních průtocích. Zcela klíčové je tedy vyzkoušet, zda se pacient s určitým inhalačním systémem bude cítit komfortně a bude dosahovat optimálních inspiračních průtoků pro daný inhalátor.

Kompletní charakteristika distribuce a velikost částic umožňuje předvídat, zda léčivo pronikne do cílového orgánu. Aby se částice z práškových inhalátorů dostaly až do plic, je potřeba, aby jejich velikost byla menší než 5 μm, ale částice pod 1 μm budou z velké části vydechovány a nepřispějí k terapeutickému efektu. U aerosolových inhalátorů záleží na koordinaci iniciace dávky a nádechu. Tyto inhalátory mají tendenci k větší depozici léku v orofaryngeální oblasti vzhledem k nesprávnému používání pacientem a z tohoto důvodu opět k terapeutickému efektu často nepřispívají. Velikost částic se stala v minulosti předmětem výzkumu. Zjistilo se například, že pro účinnost ICS je vhodná velikost částic 1,5 až 4,5 μm, pro betamimetika 6 μm, což odpovídá místu jejich působení. Nicméně, tento výzkum je třeba vnímat v kontextu dnešních poznatků o synergickém působení ICS a betamimetik a cílení na malé dýchací cesty, kladoucí důraz spíše na podobnou distribuci velikosti částic. Každý inhalátor produkuje určitou respirabilní frakci (částice o velikosti < 5 μm), často závisející na průtoku vzduchu s možným ovlivněním plicní depozice. Při nižších průtocích vzduchu dochází většinou ke generování menší frakce částic pod 5 μm, ale současně k menší orofaryngeální depozici. Důležité je, aby závislost této frakce na průtoku vzduchu byla co nejpřirozenější, tedy držela v rovnováze respirabilní frakci a orofaryngeální depozici. Pro práškové inhalátory je respirabilní frakce závislá na typu inhalátoru, přibližně však 30 procent za podmínek standardizovaného testování. Aerosolové systémy generují respirabilní frakce větší, ale s větší orofaryngeální depozicí. V obou případech je proto třeba dbát také na bezpečnostní profil podávaných účinných látek. „Jaký je tedy ideální inhalátor? Ten, který pacient používá správně, což se odráží ve výsledcích terapie. Ideální terapie je ta, kdy pacient vzhledem k velké míře non‑compliance může používat jen jeden inhalátor,“ zakončil své sdělení MUDr. Perlík.

Zdroj: MT