Renální karcinom již zná dlouhodobé přežití

Renální karcinom, zejména je‑li diagnostikován v pokročilém stadiu, patřil před šesti lety k onemocněním s naprosto infaustní prognózou. Šlo totiž o nádor zpravidla s primární rezistencí ke standardní chemo‑ i radioterapii. Vzhledem k lokalizaci nádoru, chirurgická exstirpace ložiska či nefrektomie nepředstavuje v uspokojivém počtu případů terapeutický úspěch. Proto byla hala, kde se konalo symposium společnosti Pfizer při letošním ESMO, zaplněná do posledního místa. Na jedné konkrétní kasuistice zde řečníci zcela názorně vysvětlili, jak se z pokročilého renálního karcinomu stává chronické onemocnění s dlouhou dobou přežití, a to v důsledku cílené léčby, jejímž představitelem je sunitinib pro první linii a nadějný axitinib v linii druhé. Jak výsledky klinických studií, tak klinické zkušenosti tyto přípravky zařazují mezi jasné favority při volbě léčebné strategie pokročilého renálního karcinomu.

Symposiu předsedala profesorka Manuela Schmidingerová (Univerzita ve Vídni), která shrnula pokroky v léčbě pokročilého renálního karcinomu dosažené v poslední době. Ocenila význam inhibitorů tyrosinkináz, který přinesl pacientům novou a zcela odlišnou prognózu v podobě dlouhodobého přežití. Místo několikaměsíční léčby se již v současnosti dostává ke slovu i léčba druhé, a dokonce třetí linie. Proto má význam diskutovat o nových doporučených postupech pro tyto další linie léčby. Nové přístupy totiž výrazně prodlouží délku přežití a zlepší kvalitu života nemocného. Hlavním úkolem je zabránit rychlé proliferaci a šíření nádoru a současně předejít komplikacím léčby. To vše lze dobrým managementem terapeutických postupů zvládnout. Úkolem pro nejbližší období nazvala profesorka Schmidingerová nové doporučené postupy vypracované na základech evidence based medicine, jež se budou opírat o průkaz účinnosti konkrétního léku v podobě biomarkerů. Ty zatím nemají pro renální karcinom význam prokázaného prediktivního faktoru, i když adepti na tuto roli jsou vytypováni.

Případ dlouhodobě nemocného část I.

Dlouhé stonání nikoho netěší, ale v tomto případě jde o potěšitelný a povzbuzující případ. Profesorka Sylvie Négrierová (Univerzita v Lyonu, Francie) představila kasuistiku svého pacienta, jedenapadesátiletého muže, u něhož byl diagnostikován renální karcinom, perioperačně histologicky potvrzený jako karcinom ze světlých buněk. Zjara roku 2006 byla provedena nefrektomie a pacient byl nadále v souhlasu s platnými doporučeními pro své nízké riziko progrese nadále sledován bez adjuvantní terapie. Po roce byla zjištěna progrese v podobě retroperitoneálních metastáz.

Volba první linie

Co zvážit při rozhodování, jaký lék vybrat, na základě jakých klinických důkazů staršího data i těch nejnovějších, vysvětlil posluchačům profesor Thomas Hutson (Baylor University, Dallas, USA). Navíc přidal několik praktických zkušeností v podobě klinických příznaků svědčících pro dobrou odpověď na léčbu.

Renální karcinom je onemocnění, u něhož je při diagnóze nemožné spolehlivě predikovat průběh a stupeň agresivity onemocnění, proto se v prvních měsících doporučuje observace a léčbu pak přizpůsobit konkrétnímu pacientovi s kvantifikovaným rizikem progrese v době vyšetření. Za negativní znaky se při hodnocení rizika považují nízká hodnota hemoglobinu, vysoká koncentrace korigovaného kalcia, vysoké hodnoty laktátdehydrogenázy, nízká výkonnost a stav po nefrektomii. Podle současně platných doporučení pro první linii léčby světlobuněčného karcinomu se dává přednost u pacientů s dobrou prognózou podle výše uvedených kritérií sunitinibu, kombinaci bevacizumabu s interferonem alfa a pazopanibu. Pro určitou skupinu pacientů s nízkým a středním rizikem je možné zvážit v první linii léčby sorafenib. Pro pacienty s vysokým negativním prognostickým skóre se doporučuje podání temsirolimu.

Sunitinib (multi‑tyrosinkinázový inhibitor: inhibitor všech receptorů pro destičkový růstový faktor, PDGFR, a inhibitor pro cévní endoteliální růstový faktor, VEGFR) prokázal svou účinnost v klinické studii fáze III, v níž byl porovnáván s interferonem alfa (INFα) u pokročilého renálního karcinomu v první linii léčby, do níž bylo randomizováno celkem 750 pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem. Primárním cílem byla doba do progrese (PFS), jejíž medián činil u sunitinibu 11 měsíců vs. 5 měsíců u INFα. Sekundárními cíli pak byla celková doba přežití (OS) a četnost léčebných odpovědí (ORR). Medián OS u pacientů na sunitinibu, u nichž nenásledovala další léčba, činil 28,1 měsíce oproti 14,1 měsíce na INFα. Ve skupině se sunitinibem byl ORR 47 procent. Rovněž byla provedena analýza mediánu PFS ve vztahu ke známým prognostickým faktorům. Bylo prokázáno, že sunitinib je účinnější než interferon alfa u všech podskupin pacientů s různými skóre prognostických faktorů. Kompletní výsledky byly publikovány v roce 2008 (ASCO). Léčba sunitinibem poprvé v klinické studii překročila medián přežití dva roky u pokročilého renálního karcinomu.

Odpověď na otázku, jak léčit pacienty se špatnou prognózou podle zmíněných kritérií, se očekávala od klinické studie ARCC, která porovnávala léčbu u pacientů s pokročilým renálním karcinomem se špatnou prognózou ve třech ramenech: samotným temsirolimem, samotným interferonem alfa a ve třetím rameni kombinací oběma zmíněnými přípravky. Nejlepší výsledky byly pozorovány ve skupině pacientů léčených samotným temsirolimem (medián doby přežití, OS 10,9 měsíce), následovala skupina léčená kombinací obou přípravků (OS 8,4 měsíce) a nejkratší OS (medián 7,3 měsíce) vykazovala skupina léčená pouze interferonem alfa. Doba do progrese onemocnění PFS byla taktéž u inhibitoru mTOR (temsirolimus) nejdelší (5,5 měsíce vs. 3,1 měsíce u interferonu alfa).

Profesor Hutson se zmínil, jaké zklamání přinesla studie INTORACT (výsledky prezentovány na letošním ASCO), která nepotvrdila přínos kombinace blokátoru angiogeneze (bevacizumabem) s inhibitorem mTOR oproti kombinaci bevacizumabu s interferonem alfa u pacientů se špatnou prognózou.

Přestože doposud nejsou pro predikci účinnosti léčby pokročilého renálního karcinomu ověřeny biomarkery v podobě genových mutací, jak je tomu například v léčbě plicního karcinomu, existují klinické příznaky, které mají prediktivní charakter. Pro dobrou léčebnou odpověď na sunitinib svědčí hypertenze, hand‑foot syndrom, částečně i astenie/únava. Prediktivní hodnota všech těchto symptomů byla potvrzena klinickou studií. Proto by měl být pacient o těchto příznacích při indikaci k léčbě sunitinibem informován a současně se zahájením léčby by se mělo pomýšlet na včasný management těchto příznaků.

Kasuistika, část II.

Profesorka Sylvie Négrierová pokračovala v ilustrativní kasuistice. Pacient byl léčen při progresi onemocnění v souladu s doporučením ověřeným klinickými studiemi i praxí sunitinibem. Bylo dosaženo dobré léčebné odpovědi a remise trvala 30 měsíců. Pak bylo nutné zvážit, co pacientovi podat v druhé linii pro závažný relaps.

Na pořadí záleží

Profesor Martin Gore krátce zhodnotil „historické“ možnosti léčby pokročilého renálního karcinomu, kdy zhruba jedna pětina pacientů reagovala na jedinou dostupnou imunoterapii s nepříliš dlouhým PFS a OS. Inhibitory tyrosinkináz přinesly dramatické zlepšení prognózy, prodloužily medián přežití za dva roky, a tím nastolily dilema: jak postupovat v druhé linii.

Jak profesor Gore zdůraznil, nezáleží jen na stavu pacienta a jeho rizikových faktorech progrese, ale také na způsobu předchozí léčby. Výsledky studií se mnohdy liší podle toho, jakým přípravkem byli pacienti předléčeni.

Obecně se v druhé linii doporučuje (ESMO guidelines) u pacientů léčených v první linii cytokiny použít sorafenib, sunitinib, pazopanib a axitinib. Pokud byli pacienti dříve léčeni inhibitory angiogeneze (inhibicí VEGFR, včetně sunitinibu a bevacizumabu), pak se očekává prospěch od everolimu (mTOR, antiandrogen) a axitinibu (inhibitor VEGFR). U pacientů, kteří dostávali některý z inhibitorů tyrosinkináz, se však optimální postup stále hledá, klinické zkušenosti nasvědčují tomu, že druhou šanci by měly dostat opět TKIs, možná s jiným molekulárním cílem. Na ESMO 2012 proto byly netrpělivě očekávány důkazy účinnosti nedávno navržených postupů pro druhou linii.

Co dále po sunitinibu, na to hledala mimo jiné odpověď i studie INTORSECT, která zkoumá účinky temsirolimu vs. sorafenibu v druhé linii po předléčení sunitinibem. Podle výsledků prezentovaných na ESMO 2012 není zásadní rozdíl v PFS u obou látek, medián OS je ve 2. linii mRCC delší u sorafenibu (16,64 vs. 12,27 měsíce, p = 0,014).

Velmi slibné výsledky naopak přinesla koncem loňského roku zveřejněná studie AXIS, která porovnávala účinnost axitinibu se sorafenibem v druhé linii léčby u 723 pacientů s pokročilým renálním karcinomem. Medián PFS u axitinibu činil 6,7 měsíce vs. 4,7 měsíce u sorafenibu (HR 0,665; 95% CI 0,544–0,812; p < 0,0001). Léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky 4 % pacientů ve skupině axitinibu a 8 % pacientů léčených sorafenibem.

V dalších liniích léčby po selhání inhibitorů tyrosinkináz se uplatní i inhibitor mTOR, everolimus, jak dokazuje studie RECORD 1. Ta porovnávala účinnost perorálního everolimu (mTOR, antiandrogen) oproti placebu u pacientů předléčených sunitinibem a/nebo sorafenibem. Primárního cíle, PFS, bylo dosaženo: doba do progrese v everolimové skupině činila 4,8 měsíce vs. 1,9 měsíce u placeba, lepší výsledky everolimu vs. placebo byly pozorovány u pacientů všech prognostických skupin. U 63 % nemocných došlo ke stabilizaci choroby (u placeba ve 32 %). Závažnější toxicita (3. až 4. stupně) everolimu se objevila jen u 1 % pacientů.

V léčbě pokročilého renálního karcinomu je současná věda spíše na počátku a mnoho studií právě probíhá, vyhodnocuje se nebo teprve nabírá pacienty. Přinese další prodloužení doby do progrese dovnitivib (multikinázový inhibitor pro Flt3, c‑kit, FGFR1/3, VEGFR1/2/3) nebo tivozanib (selektivní inhibitor VEGFR 1/2/3), který v porovnání se sorafenibem prodloužil medián doby do progrese (12,7 vs. 7,1 měsíce v první linii léčby)?

Jsou různé skupiny pacientů s rozdílnou citlivostí k různým typům léčby, proto má význam při ztrátě účinnosti hledat novou léčebnou strategii pro každého pacienta.

Poslední slovo má praxe

Příslovečné „poslední slovo“ patřilo tedy ženě z praxe, profesorce Négrierové. Svému pacientovi z demonstrované kasuistiky nasadila podle oficiálních doporučení a ve shodě s literárními údaji axitinib, který prokázal v druhé linii léčby ve studií lepší výsledky než sorafenib. Axitinib nastolil stabilizaci choroby na 10 měsíců a pak došlo opět k progresi. Pro třetí linii léčby byl vhodný mTOR, everolimus, z něhož však zmíněný pacient velký prospěch neměl. Jeho onemocnění na léčbu everolimem nereagovalo, naopak došlo k další progresi. Jeho osud však dokazuje, že TKIs by měly dostat druhou šanci. U pacienta, od jehož diagnózy již uplynulo pět let, uspěl opět po everolimu sunitinib. Při kontrolním vyšetření po několika týdnech terapie nedošlo pouze ke stabilizaci choroby, ale dokonce ke zmenšení nádoru a centrální nekróze nádorových mas. Tento nemocný je již šest let živoucím důkazem (nyní 12 měsíců na sunitinibu), že i v případě světlobuněčného renálního karcinomu má snaha a vůle k zvládnutí choroby jak ze strany samotného pacienta (adherencí k léčbě), tak lékaře (flexibilním managementem léčby) opravdu smysl. Jak profesorka Négrierová dodala, všichni pacienti bohužel nereagují na léčbu takovým způsobem jako nemocný v této exemplární kasuistice. Existují však i takoví, pro něž se stal pokročilý renální karcinom dlouhodobým, chronickým onemocněním.

Zdroj: Medical Tribune