Renální funkce jsou při volbě NOAC klíčový parametr

Nová perorální antikoagulancia (NOAC) představují jednu z největších farmakologických inovací poslední dekády. Dělí se do dvou základních skupin. První z nich tvoří přímé inhibitory trombinu, tzv. gatrany, se zatím jediným v praxi používaným zástupcem dabigatranem. Druhou jsou inhibitory aktivovaného hemokoagulačního faktoru X – tedy tzv. xabany. Z nich mají čeští lékaři k dispozici rivaroxaban a apixaban, z dalších je pak zaregistrován edoxaban. Tyto léky jsou v mnoha aspektech srovnatelné, existují však mezi nimi rozdíly, které lze využít ve prospěch konkrétních podskupin pacientů. Může jít o rozdíly v dávkovacích schématech nebo v dostupnosti důkazů u nemocných se sníženou funkcí ledvin. I o tom se hovořilo na sympoziu, které během výročního sjezdu ČKS podpořila společnost Bayer.

Fibrilace síní je nejčastější srdeční arytmie. Je nebezpečná především tím, že přibližně pětkrát zvyšuje riziko cévní mozkové příhody. Tato porucha rytmu je zodpovědná za šestinu iktů. Nejde přitom jen o incidenci, ale i závažnost. CMP vzniklé na podkladě fibrilace síní mají horší průběh a vyšší mortalitu. Efektivní prevence tromboembolických komplikací je tak základem managementu tohoto onemocnění, jak v úvodu sympozia zdůraznil předseda České kardiologické společnosti prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc. U vybrané skupiny nemocných hraje stále větší roli intervenční léčba, především katetrizační ablace, zaměřená přímo na arytmogenní substrát. Její význam prof. Táborský dokumentoval na datech ze švédského registru fibrilace síní, který obsahuje záznamy od 360 000 pacientů. „U 4 278 jedinců bylo během sedmi let provedeno celkem 5 176 ablací. Ablace u nich statisticky významně snížila jak výskyt CMP, tak celkovou mortalitu.“

U většiny pacientů je však tento preventivní přístup založen na farmakologické antikoagulační léčbě, které po desetiletí dominoval warfarin. Ten skutečně má potenciál u nemocných s fibrilací síní zabránit dvou třetinám iktů. Zároveň je lékem, se kterým se pracuje mimořádně obtížně. Výčet jeho nevýhod je dlouhý: úzké terapeutické rozmezí (INR 2 až 3), četné potravinové a lékové interakce, nutnost monitorace, pomalý nástup účinku i jeho odeznění, častá rezistence, obtížná predikovatelnost odpovědi a jistě by se dalo pokračovat. „Skutečná efektivita antikoagulační léčby warfarinem je v klinické praxi horší, než si myslíme,“ uvedl prof. Táborský. To potvrzuje například recentní analýza dat ze švédského registru pacientů s fibrilací síní léčených warfarinem (National Quality Registry for Atrial Fibrillation and Anticoagulation – AURICULA). Tato práce byla publikována v časopisu JAMA a týkala se 40 449 pacientů léčených v letech 2006–2015. „Ač předpokládáme, že skandinávské země jsou v tomto směru vzorové, reálný průměrný čas, který nemocní tráví v terapeutickém rozmezí (TTR) warfarinu, je zde 68,6 procenta. To má své zcela reálné konsekvence. Ukázalo se, že pacienti s TTR nižším než 70 procent měli vyšší roční incidenci krvácení (3,81 procenta) a tromboembolismu (4,41 procenta). Konkomitantní léčba ASA zvyšovala roční incidenci závažných krvácení až osminásobně. Renální insuficience pak znamenala 2,25× vyšší riziko závažného krvácení na warfarinu. Fragilní pacient je určitě problematický pro dlouhodobou léčbu warfarinem.“

Data z reálné praxe odpovídají registračním studiím

Nová antikoagulancia většinu limitů warfarinu překonávají nebo je alespoň změkčují. Všechny tyto přípravky pro nemocné znamenají bezpečnější a v některých případech i účinnější prevenci tromboembolických komplikací. Postupně vytlačují warfarin, a tak rychle přibývají data z reálné klinické praxe – ať už jde o studie čtvrté fáze či prospektivní i retrospektivní registry. „I tato hodnocení jsou nesmírně důležitá, je třeba ověřit, že to, co se zjistilo v registrační studii, platí i na neselektované populaci pacientů,“ řekl prof. Táborský. V této souvislosti zmínil studii XANTUS, do které bylo zařazeno 6 784 pacientů léčených rivaroxabanem. Šlo o prospektivní, jednoramennou, observační, neintervenční studii čtvrté fáze. „U více než 96 procent takto sledovaných pacientů se nevyskytla žádná z příhod zahrnutých do cílového ukazatele, tzn. CMP, systémová embolie, úmrtí (ze všech příčin) či závažné krvácení vyžadující léčbu. Tyto výsledky jsou velmi konzistentní s registrační studií ROCKET AF, ačkoli populace ve studii XANTUS byla o něco málo méně riziková, jak pokud jde o předchozí CMP, tak CHADS2 skóre,“ popsal prof. Táborský s tím, že závažné krvácení bylo většinou léčeno konzervativně, „reversal agents“ byly použity vzácně – například protrombinonový komplex jen u dvou pacientů. „Velmi důležitým zjištěním studie XANTUS je, že perzistence k léčbě byla vysoká – 80 procent pacientů zůstávalo na terapii rivaroxabanem i po roce. Prolongovaná data ukazují, že i v dalším období perzistence neklesala.“

Další zajímavá, byť retrospektivní data podle prof. Táborského pocházejí z registru RELIEF. V tomto případě se jednalo o retrospektivní analýzu databáze německých ambulantních pacientů využívající tzv. propensity score, kdy ke každému pacientovi léčenému rivaroxabanem byl přiřazen nemocný se shodnými klinickými parametry, který však byl léčen warfarinem. Bylo tak porovnáváno 1 039 nemocných, kteří užívali rivaroxaban, se stejným počtem nemocných na warfarinu. Cílem bylo srovnání účinnosti rivaroxabanu s léčbou warfarinem v kompozitním kardiovaskulárním cílovém ukazateli, který zahrnoval ischemickou CMP, tranzitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, intracerebrální krvácení anebo další netraumatická intrakraniální krvácení včetně subdurálních.

Rivaroxaban zde prokázal příznivý účinnostní profil s prakticky polovičním výskytem relevantních kardiovaskulárních příhod ve srovnání s warfarinem (1,97 versus 3,68 procenta ročně). Rovněž porovnání výskytu intrakraniálního krvácení vyznělo ve prospěch rivaroxabanu (0,1 versus 0,29 procenta ročně). „I tato data kopírují registrační studii ROCKET AF. Studie XANTUS i registr RELIEF potvrzují účinnost a bezpečnost rivaroxabanu v prevenci CMP a systémové embolie u pacientů s různými riziky dle CHADS2. Bezpečnostní profil rivaroxabanu je tak konzistentní napříč registrační studií, prospektivními studiemi i retrospektivními databázemi,“ shrnul prof. Táborský.

Další krok pak představuje studie PIONEER AF, která porovnává bezpečnost dvou dávkovacích režimů rivaroxabanu versus warfarinu po perkutánní koronární intervenci se stentingem u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Její výsledky by měly být zveřejněny na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti v Římě. „Uvidíme, zda modifikovaná dávka rivaroxabanu zasáhne pozitivně do osudu těchto pacientů,“ uzavřel prof. Táborský.

Proč je dobré se zajímat o glomerulární filtraci

Specifickou skupinu z hlediska antikoagulační léčby představují nemocní se sníženou renální funkcí. Věnoval se jí prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., přednosta Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN. Nejprve připomněl, že již patnáct let existuje nová klasifikace chronického onemocnění ledvin (Chronic Kidney Disease – CKD), která na základě glomerulární filtrace dělí nemocné do pěti skupin. Zhruba 4,5 procenta populace má glomerulární filtraci sníženou pod 60 ml/min (1,0 ml/s) – nacházejí se tedy ve stadiu CKD 3 a horším. „Pacienti s CKD 3 (glomerulární filtrace 30–60 ml/min) jsou sice poměrně často zařazováni do klinických studií, ale v běžné praxi o jejich renální insuficienci nemusíme vědět – ani sérový kreatinin u nich nemusí být významně zvýšen. Neočekáváme, že glomerulární filtrace bude masově vyšetřována sběrem, který je nepřesný a pro pacienty zatěžující. Většina laboratoří je ale schopna po zadání základních dat vypočítat glomerulární filtraci podle některého ze vzorců, nyní preferujeme vzorec CKD EPI. Je to velmi důležité pro nastavení optimální dávky nejen antikoagulancií, ale i dalších léků.“

Každý třetí pacient s fibrilací síní má přitom chronické onemocnění ledvin. „Je to běžný fenomén, kterého si ale často nejsme vědomi,“ zdůraznil prof. Tesař. Zároveň platí, že spolu s progresí renálního postižení stoupá incidence CMP. „Problém je, že jediný lék, který u pokročilých fází renální insuficience máme k dispozici, je warfarin. Ten je obecně rizikový, ale u nemocných s CKD má ještě další nevýhody,“ upozornil prof. Tesař. U těchto pacientů je vystupňované riziko lékových interakcí. Je také nutné myslet na warfarinem indukovanou nefropatii, což je náhlé zhoršení renální funkce, charakteristické krvácením do glomerulů a přítomností erytrocytárních válců v tubulech. Dále warfarin nepříznivě zasahuje do metabolismu kosti, což u nefrologických pacientů prohlubuje tzv. adynamickou kostní chorobu a zároveň přispívá i ke vzniku cévních kalcifikací. Specifickým problémem u nemocných s pokročilým renálním postižením pak jsou kalcifylaxe – rozsáhlé a obtížně hojitelné kožní léze. V japonské studii u 67 pacientů s kalcifylaxí zvyšovala léčba warfarinem riziko vzniku této komplikace desetkrát. „Z těchto i dalších důvodů jsme tedy ve velkých rozpacích, které pacienty s chronickým onemocněním ledvin warfarinem léčit. U nemocných, kteří jsou již léčeni dialýzou, přestává být pro warfarin místo,“ řekl prof. Tesař a připomněl metaanalýzu osmi studií s téměř 10 000 pacienty s fibrilací síní na hemodialýze. Podle ní warfarin u těchto nemocných zvýšil celkové riziko cévních mozkových příhod – výskyt ischemických CMP neovlivnil, ale zvýšil riziko hemoragických cévních příhod a krvácení.

„Vzniká zde tedy obrovská nenaplněná potřeba. Nová antikoagulancia zatím k pacientům s pokročilou renální insuficiencí nedorazila, ale začínáme mít data pro nemocné s CKD ve stadiu 3, tedy s glomerulární filtrací 30 až 60 ml/min. Zatím vše nasvědčuje tomu, že u těchto nemocných jsou NOAC bezpečná a účinná.“ Na tuto poměrně početnou populaci pacientů se zaměřily i dvě subanalýzy studie ROCKET AF s rivaroxabanem. První se soustředila na renální insuficienci jako na prediktor rizika CMP a systémové embolizace. Byl zde použit alternativní skórovací nástroj R2CHADS2, který zahrnuje komponenty standardního CHADS2 skóre, avšak přidává dva body nemocným s glomerulární filtrací pod 60 ml/min. „Z této analýzy vyplývá, že i malý pokles glomerulární filtrace, který může v praxi zůstat nepovšimnut, má zásadní význam pro prognózu pacienta. Snížení glomerulární filtrace by mělo být standardně zohledňováno při indikaci antikoagulační terapie,“ komentoval prof. Tesař.

Druhá subanalýza studie ROCKET AF se týkala pacientů s glomerulární filtrací v rozmezí 30 až 49 ml/min. Těch bylo 2 950, tedy přibližně pětina celkového počtu nemocných ve studii. Účinnost a bezpečnost nižší dávky rivaroxabanu (15 mg jednou denně) proti warfarinu byla konzistentní s celkovými výsledky studie. U těchto nemocných rivaroxaban oproti warfarinu o 61 procent snížil riziko fatálního krvácení. „Rivaroxaban je rovnocennou alternativou warfarinu u pacientů s CKD 3. Můžeme jej však použít i u nemocných s CKD 4. Americký regulační úřad FDA i Evropská léková agentura jej v dávce v dávce 15 mg jednou denně schválily u nemocných s glomerulární filtrací v rozmezí 15 až 49 ml/min,“ řekl v závěru svého sdělení prof. Tesař.

Compliance pacientů v reálném klinickém světě

Problematice compliance u antikoagulační léčby se věnoval doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., přednosta Ústavu farmakologie LF UP a FN Olomouc. Hovořil o tom, jaké vlastnosti nových antikoagulancií jsou podstatné pro to, aby pacienti tyto léky vůbec užívali.„Compliance, nebo také adherenci k léčbě, nejvíce ovlivňují účinnost a bezpečnost daného léku, ale také léková forma, dávkovací režim a neposlední řadě edukace pacienta,“ řekl s tím, že každý desetiprocentní pokles v compliance u antikoagulační léčby vede k třináctiprocentnímu zvýšení mortality a stejně velkému zvýšení počtu CMP.

Compliance je tím lepší, čím je dávkovací režim jednodušší. „Z řady studií máme jasná data o tom, že adherence je nejvyšší u dávkování jednou denně. U rivaroxabanu je dávkování velmi jednoduché, u fibrilace síní se užívá jedna tableta jednou denně, mezi dávkou 15 a 20 mg se rozhodujeme v podstatě jen na základě posouzení renálních funkcí. Díky tomuto dávkovacímu schématu je možné blistr s tabletami označit dny, podobně jako to známe u hormonální antikoncepce. Toto drobné opatření adherenci významně zvyšuje,“ upozornil doc. Urbánek na malý, ale dle všeho důležitý detail.

Na tomto místě doc. Urbánek zmínil jednu z mála prací, která se věnovala chybovosti v užívání perorálních antikoagulancií. Šlo o relativně malou studii, letos zveřejněnou v časopise Canadian Journal of Cardiology. „Podle očekávání se tu potvrdilo, že pacienti, kteří lék užívají jednou denně, tedy v tomto případě rivaroxaban a warfarin, mají adherenci vyšší. Zajímavé ale bylo, jak často si nemocní, kteří mají lék užívat dvakrát denně, jej berou jen jednou – šlo až o třetinu nemocných, kteří takto dávku trvale vynechávali.“

Doc. Urbánek se zastavil i u lékové formy. „V případě rivaroxabanu jde o malou potahovanou tabletu, což je pro adherenci příznivé. Donedávna jsme to nepovažovali za zásadní, ale u antikoagulancií se ukázalo, že značná část pacientů není schopna větší kapsle užívat. Neberou je pak buď vůbec, což je ještě lepší varianta, anebo povrch kapsle porušují a užívají rovnou její obsah – to je samozřejmě fatálně nebezpečné.“

Velmi vysoká biologická dostupnost rivaroxabanu podle doc. Urbánka znamená odolnost vůči lékovým interakcím ve fázi absorpce. „Existují data i o tom, že tableta rivaroxabanu může být rozdrcena a podána v roztoku, a to i sondou. Nemyslím si, že by to bylo nějak zvlášť důležité pro klinickou praxi. Naznačuje nám to ale, že i když pacient tabletu užívá špatně a třeba ji rozkouše, biologická dostupnost je absolutní. Rezistence lékové formy rivaroxabanu vůči chybám je velmi vysoká.“

Farmakodynamické vlastnosti rivaroxabanu ukazují na to, že vrchol účinku je mezi druhou a čtvrtou hodinou od požití, ale ani po 24 hodinách není účinnost nulová – to dává pacientovi určitou svobodu, kdy dávku vezme. „Rozmezí plus minus jedna hodina, pravděpodobně i více, nehraje z hlediska účinnosti roli, i když je samozřejmě lepší, když si pacient navykne lék užívat ve stále stejnou dobu. Ze studie ROCKET AF víme, že když se léčba rivaroxabanem vysadila, během prvních dvou dnů k tromboembolickým příhodám vůbec nedocházelo, tyto události se začaly objevovat až mezi třetím a sedmým dnem. Vynechání jedné dávky tedy pacienta neohrožuje.“

Na compliance mají vliv také lékové interakce. „Za několik let používání v klinické praxi byly popsány jen dvě nové klinicky závažné interakce – s rifampicinem a cyklosporinem. Už dříve bylo známo, že rivaroxaban interaguje s látkami, které významně ovlivňují současně CYP3A4 a P‑glykoprotein. Jedná se především o azolová antimykotika, inhibitory HIV proteáz a některá starší antiepileptika. Pacient by měl také být poučen, že nemá užívat extrakty z třezalky.“

Rivaroxaban je tak látkou, jejíž vlastnosti compliance pacienta podporují. „Ani fyziologické variability, ani interakce, ani doporučené dávkování našim nemocným léčbu tímto lékem nekomplikují,“ zakončil doc. Urbánek.

Zdroj: Medical Tribune