Regenerace myokardu není vyloučena
Kardiomyocyty srdce mají v dospělém organismu limitovanou schopnost replikace. Tu lze výrazně posílit dvěma typy mikroRNA.
Buněčný cyklus kardiomyocytů se zastaví krátce po narození. Další cykly buněčného dělení tyto buňky absolvují jen zcela výjimečně. Masivní ztráta kardiomyocytů po infarktu myokardu proto není kompenzována vznikem nových buněk a léčba přináší jen minimální efekt. Důvod, proč kardiomyocyty nevstupují znovu do buněčného cyklu, zůstával dlouho záhadou.
V poslední době se hromadí stále více důkazů o tom, že kardiomyocyty mají velmi limitovanou schopnost regenerace, ale zánik kardiomyocytů při infarktu myokardu je tak masivní, že výsledná bilance je silně negativní. Pravděpodobně nejpřesvědčivější důkazy o regeneraci kardiomyocytů se opírají o detekci radioizotopu uhlíku C14 nově inkorporovaného do DNA lidských kardiomyocytů po pozemních testech jaderných zbraní. Z podílu tohoto izotopu v DNA kardiomyocytů vyplývá, že v nižším věku může u dospělých lidí dojít ročně k regeneraci asi 1 % kardiomyocytů. S věkem schopnost regenerace kardiomyocytů dále klesá. Přesto může i v pokročilejším věku regenerace kardiomyocytů probíhat i při patologických stavech, jako je srdeční ischémie. Po infarktu myokardu zřejmě dochází k vzestupu podílu regenerujících kardiomyocytů v celé buněčné populaci.
Nové kardiomyocyty se mohou teoreticky rekrutovat ze dvou zdrojů. Prvním je diferenciace kmenových buněk, druhým pak buněčné dělení stávajících kardiomyocytů. Původně nebyla replikace kardiomyocytů detekována a regenerace kardiomyocytů byla připisována výhradně diferenciaci kmenových buněk. Nejnovější studie týmu vedeného Samuelem Senyoem z Harvard Medical School využívající vysoce citlivé techniky hmotnostní spektroskopie ale prokázala určitou, i když velmi nízkou replikaci plně diferencovaných kardiomyocytů. Jak referují Senyo a spol. v předním vědeckém časopisu Nature, v průběhu přirozeného stárnutí dochází v srdeční svalovině k obnově buněčného cyklu, což má za následek jednak polyploidizaci a multinukleaci a jednak vznik nových diploidních kardiomyocytů.
Po infarktu myokardu je v oblasti srdečního svalu přiléhajícího k poškozené tkáni pozorován zvýšený podíl buněk, jež znovu zahájí buněčný cyklus. Stávající kardiomyocyty tak představují dominantní zdroj pro náhradu kardiomyocytů nutnou jak pro udržení homeostázy za fyziologických podmínek, tak i v patologických podmínkách. Tento objev nastolil otázku, co brání významnější spontánní replikaci kardiomyocytů a regeneraci srdeční svaloviny například po infarktu myokardu.
V témže čísle časopisu Nature publikoval italský tým vedený Anou Eulaliovou z Mezinárodního centra pro genové inženýrství a biotechnologie v Terstu výsledky studie, která odhalila regulační mikroRNA (miRNA) schopné zajistit v srdeční svalovině dospělého člověka opětovný vstup kardiomyocytů do buněčného cyklu. miRNA patří k malým nekódujícím RNA, jež jsou endogenního původu a jsou tvořeny přibližně 22 bazemi. Tyto malé regulační RNA se vážou na neúplně komplementární úseky mRNA a potlačují jejich translaci. miRNA tak působí jako supresory exprese genů na posttranskripční úrovni. Identifikace miRNA, které jsou s to navodit vstup kardiomyocytů do buněčného cyklu, tak odhaluje povahu proteinů, jež jsou zodpovědné za to, že je replikace kardiomyocytů za fyziologických podmínek silně potlačena.
Eulaliová a její spolupracovníci identifikovali u člověka 204 různých typů miRNA, které zvyšují podíl dělících se kardiomyocytů na více než dvojnásobek běžných hodnot. Zároveň identifikovali i více než tři stovky miRNA, jež potlačují replikaci kardiomyocytů v srdci dospělého člověka. Z 204 miRNA aktivujících replikaci kardiomyocytů jich u myší a potkanů vykazuje stejné funkce menšina – zhruba 40. Z nich pak italští vědci detailně charakterizovali efekty dvou miRNA označených jako hsa‑miR‑590‑3p a hsa‑miR‑199a‑3p. Obě miRNA jsou s to indukovat jak mitózu, tak i cytokinezi kardiomyocytů.
V dalších pokusech Eulaliová a spol. využili virových vektorů určených pro genovou terapii k vnesení sekvencí pro produkci hsa‑miR‑590‑3p a hsa‑miR‑199a‑3p do myokardu laboratorních potkanů. Výsledkem bylo průkazné zvýšení proliferační schopnosti kardiomyocytů v myokardu dospělých zvířat. Myokard takto stimulovaný k regeneraci vykazoval podstatně intenzivnější hojení po infarktu myokardu. Zhojená srdeční svalovina vykazovala lepší strukturní i výkonnostní parametry, i když po infarktu myokardu došlo nejprve k poměrně masivní ztrátě buněk srdeční svaloviny.
Výsledky obou týmů jsou považovány za převratné, protože nejen jasně prokázaly replikaci kardiomyocytů, ale zároveň poukázaly na regulační mechanismy, které jsou s to tento regenerační proces výrazně posílit. Biomedicínskému výzkumu se otevírá zcela nové pole pro hledání molekul, jež by posílily spontánně probíhající nízkou úroveň replikace kardiomyocytů. Objevené miRNA hsa‑miR‑590‑3p a hsa‑miR‑199a‑ ‑3p neindukují replikaci jiných typů buněk přítomných v dospělém srdci, např. fibroblastů. To vzbuzuje naději, že vědci odhalili skutečně specifické regulační molekuly řídící replikaci kardiomyocytů. Zatím není jasné, zda a nakolik se tyto regulační miRNA mohou podílet i na růstu nových cév v srdci nebo na potlačení patologických procesů vyvolaných dlouhodobým stresem. Také není jasné, zda by indukce replikace kardiomyocytů nemohla mít z dlouhodobého hlediska i nějaké nežádoucí vedlejší efekty.
Zdroj: Medical Tribune