Průvodce pacientů s RS od dnů po dekády

„From days to decades: providing for patients throughout the MS course“ bylo výstižným mottem odborného setkání.

Sympozium uvedl předsedající – profesor Jerome de Seze (Štrasburk, Francie) představením klíčových sdělení – tzv. take-home messages:

• Je vždy nutné pečlivě zvažovat, jak zajistit rovnováhu kontroly nad průběhem onemocnění a účinky léků v průběhu onemocnění u všech pacientů.

• Stále existují nenaplněné potřeby pro terapii dětských pacientů s roztroušenou sklerózou (RS).

• Musíme ověřit význam biomarkerů k sledování aktivity onemocnění a včas identifikovat progresi v rutinní klinické praxi.

• Za diskusi stojí koncept léčby progrese RS a význam terapie cílené na S1P v případech pokročilejšího onemocnění.

U dětí není RS častým onemocněním a k progresi disability dochází pomaleji než u starších pacientů, přesto k progresi dochází v nižším věku než u nemocných, u nichž se RS objevila v mladé dospělosti. Dětští pacienti si zaslouží optimalizaci terapie, protože RS u nich bude trvat po dlouhá desetiletí.

Čas hraje klíčovou roli

Docentka Tanuja Chitnis (Boston, USA) předeslala, že u zhruba tří až pěti procent pacientů dochází k prvním projevům RS již v dětství. Do puberty jde o značně vzácné onemocnění, i když jsou známy případy vzniku roztroušené sklerózy již v kojeneckém věku; k nárůstu výskytu dochází kolem puberty. Do tohoto období je poměr chlapců a dívek vyvážený, již v prepubertě (kolem 9. roku) začínají převažovat dívky a stejně tak tomu je i nadále.

Za rizikové faktory u pediatrické populace označila docentka Chitnis genetické pozadí (HLA DRB1*1501 v severní Evropě a určité geny v NON‑HLA systému). K tomu v pubertě přistupuje vliv estrogenů a další environmentální vlivy (nedostatek vitaminu D – třeba z nedostatku UV záření, infekce virem Epsteina a Barrové, expozice tabákovému kouři, obezita a dietní faktory). Všechny vyjmenované skutečnosti se podílejí na imunobiologických změnách. U dívek se RS objeví v 80 procentech případů po pubertě/menarche.

Dále Tanuja Chitnis hledala odpověď na otázku, zda začátek v dětském věku není skutečným biologickým začátkem RS, k jejímž klinickým projevům může dojít o desetiletí později. Dojde‑li k prvním projevům v mladé dospělosti, je pravděpodobné, že jde o pokračování v dětství klinicky němé RS.

Dále vyvstává otázka, zda je dětská RS stejným onemocněním jako RS u dospělých. U dětí je pozorován vyšší počet relapsů, a to dvakrát až třikrát častěji než u dospělých, děti se uzdravují z relapsů lépe, disabilita u nich postupuje pomaleji (později od začátku onemocnění dosahují EDSS 3 nebo EDSS 6), přesto se u nich disabilita objevuje v nižším věku než u pacientů, jejichž onemocnění se projevilo až v dospělosti. Mírný kognitivní deficit jeví asi 50 procent dětských pacientů a asi 35 procent má závažnější kognitivní deficit.

Závažné je zjištění, že RS u dětí vede k zpomalení růstu objemu mozku, který lze k věku dítěte očekávat.

Management RS u dětí znamená intervenovat i v rodině, ve škole, u kamarádů a do terapeutického týmu je vhodné přizvat kromě neurologa a neurologické sestry také psychologa, rodinného terapeuta, neuropsychologa a fyzioterapeuta, upozornila Tanuja Chitnis.

V současnosti je v léčbě dětské RS doporučeno po stanovení diagnózy začít s interferony β (IFNβ) nebo glatiramer acetátem (GA). Po ověření účinnosti a snášenlivosti je doporučeno v pozitivním případě s léčbou pokračovat. Pokud se objeví nežádoucí účinky, lze změnit IFNβ za GA a naopak. Při selhání účinnosti je vhodné léčbu eskalovat.

Ve čtyřletém sledování 258 pacientů v amerických RS centrech zůstalo na původní terapii 52 procent dětí, u necelých 30 procent došlo k progresi choroby a léčba byla změněna, ve zbylých případech došlo k intoleranci (16 procent) nebo k ukončení léčby (čtyři procenta). Při terapii dětských pacientů je nutné vzít v potaz odlišný průběh RS v porovnání s dospělými, je nutné zohlednit možné kognitivní a psychosociální důsledky onemocnění. Vyšetření MRI by mělo včas odhalit mozkovou atrofii a zpomalení růstu mozku. Nelze opomenout sledování růstu dítěte a včasnou identifikaci pubertálních změn jako faktoru potenciálního zhoršení. Neméně důležité je věnovat se rodinné situaci a celému sociálnímu zázemí dítěte.

Monitorace RS a její aktivity je jako sledování přesýpacích hodin

Profesor Robert Zivadinov (Buffalo, USA) přednášel o tom, že je nutné u RS na jedné straně sledovat zánětlivé změny CNS, ale také je nutné včas identifikovat přechod do stadia, kdy převažuje neurodegenerace. Konvenční MRI stále zůstává zlatým standardem ve sledování subklinického průběhu RS. Nálezy na MRI vykazují jen mírnou korelaci s klinickými projevy, upozornil profesor Zivadinov, a neexistuje korelace lézí na MRI s dlouhodobými klinickými výsledky. Oproti tomu redukce objemu mozkové tkáně je pozorována u všech subtypů RS (od CIS až po PP RS) a koreluje s fyzickou i kognitivní disabilitou. Mozková atrofie představuje prediktivní faktor dlouhodobého průběhu RS a dosažení EDSS ≥ 4 a EDSS ≥ 6, a to na hladině statistické významnosti.

Redukce mozkové atrofie byla pozorována u všech studií fáze III, které byly u fingolimodu provedeny. Jde o studie TRANSFORMS (redukce o 32 procent v porovnání s IFNβ‑1a), FREEDOMS (redukce o 35 procent v porovnání s placebem) a FREEDOMS II (redukce o 33 procent oproti placebu). Všechny výsledky jsou na vysoké hladině statistické významnosti.

Další, v doporučených postupech zatím nezohledněný parametr je periventrikulární atrofie a zvětšení postranních komor. „Kombinovaný model centrální atrofie a celkového objemu lézí (MRI) funguje jako prediktivní faktor pro desetiletou progresi EDSS. Přitom se periventrikulární atrofie objevuje až pětkrát častěji než atrofie celého mozku,“ řekl profesor Zivadinov.

Při sledování průběhu RS se nelze spolehnout jen na léze a gadolinium enhancující léze na MRI, ale je zapotřebí zohlednit mozkovou atrofii, jak vyplývá z již zmíněných studií.

Mozkovou atrofii analyzovala studie z reálné klinické praxe, MS‑MRIUS, v níž byla měřena celková mozková atrofie a objem postranních mozkových komor, přičemž měření objemu postranních komor je všeobecně technicky dostupnější (T2‑FLAIR vs. 2D/3D T1 vážená analýza metodou SIENA). Výsledkem analýzy MS‑MRIUS bylo potvrzení závěrů studií TRANSFORMS a souhrnné analýzy studií FREEDOMS a FREEDOMS II. Ve všech studiích a analýzách se prokázal zřejmý efekt fingolimodu v klinické praxi. Tyto poznatky umožní lépe sledovat skutečnou aktivitu a progresi RS při použití běžně dostupné metodiky.

Také RS má své biologické hodiny…

… a je zapotřebí naslouchat jejich tikotu. Tak znělo motto přednášky profesora Hanse Petera Hartunga (Düsseldorf, Německo). Progrese RS je dána akumulací mozkových lézí, které se objevují v časném stadiu onemocnění a v průběhu času jich přibývá. Určité patologické vzorce jsou zřetelnější u progresivní RS. Profesor Hartung připomněl Lublinovu revizi klasifikace fenotypů RS z roku 2014, v níž je větší důraz kladen na progresivní fenotypy RS. Cílem současné léčby je nejen zabránit zánětlivým změnám CNS, ale také ovlivnit neurodegeneraci a (to je výhled do budoucnosti) podpořit neuroreparaci. Nyní se snažíme o vybalancování přínosu moderní terapie a zamezení jejím nežádoucím účinkům.

Fingolimodem je ve světě léčeno celkem více než 217 000 nemocných, což představuje již více než 480 000 pacientoroků. Více než 84 000 nemocných je léčeno déle než dva roky a klinická data fingolimodu z reálné praxe se sbírají již déle než deset let. Studie ACROSS vypovídá o desetiletých datech léčby fingolimodem, který statisticky významně snižuje riziko přechodu RR RS do SP RS. Studie PreferMS zase potvrzuje, že léčba fingolimodem zaručuje vyšší adherenci k léčbě a setrvání v léčbě než injekční přípravky první generace. Další studie prokazují, že sekvestrace lymfocytů v uzlinách nevede k trvalým následkům ve formě imunodeficience, úbytek lymfocytů v periferní krvi je dočasný a není ovlivněna funkce lymfocytů.

Stále se však potýkáme s nenaplněnými potřebami v případě pokročilé RS, kdy RR RS přejde do SP RS. Mnohé studie naznačují, že některé přípravky modifikující průběh RS mohou tento proces zpomalit.

Závěrem profesor Hartung shrnul, že zánětlivé a neurodegenerativní změny v CNS se u RS překrývají. Léčba zaměřená na S1P, která sekvestruje lymfocyty, ovlivňuje oba procesy a má přímé neuroprotektivní účinky. Dlouhodobé zkušenosti s fingolimodem potvrzují jeho dlouhodobou a setrvalou účinnost v redukci aktivity RS a ve zmírnění rizika přechodu do SP RS. Stále přetrvává potřeba nových léčebných modalit pro pokročilá stadia RS, které by zmírnily progresi RS a ochránily tělesné a neurologické funkce.

Zdroj: MT