Prostor pro chemoterapii u melanomu rychle mizí především díky nástupu imunoterapie

Tuto část programu podpořila společnost MSD.

Sympozium zahájil zahraniční host doc. Christoph Höller, který vede melanomovou klinickou skupinu na Universitätsklinik für Dermatologie ve Vídni a je koordinátorem celé řady klinických studií, včetně těch, které otevírají imunoterapii dveře do dermatoonkologie.

Připomněl, že současný vývoj u maligního melanomu se ubírá dvěma směry. Tím prvním je cílená léčba BRAF a MEK inhibitory (respektive jejich kombinací). Tato terapie má rychlý nástup účinku, je však spojena s poměrně rychlým rozvojem rezistence. Druhý, širší proud pak tvoří imunoterapie. Nové léčebné možnosti rychle vytěsňují postupy používané po desetiletí. „Například já osobně jsem během posledního půl roku chemoterapii u pacienta s maligním melanomem nepoužil,“ uvedl doc. Höller a dále se věnoval některým typickým znakům imunoterapie.

Je příjemné vidět nemocného s metastazujícím melanomem po dvanácti letech

Jedním z nich je schopnost u části pacientů vyvolat dlouhodobou odpověď. První lék, který u metastazujícího melanomu prokázal prodloužení přežití, byl CTLA‑4 inhibitor ipilimumab. Při léčbě tímto přípravkem po třech letech přežívá kolem čtvrtiny pacientů. Od tohoto bodu riziko úmrtí prudce klesá a po sedmi letech je téměř nulové; křivka zobrazující celkové přežití je prakticky rovnoběžná s osou X – asi pětina nemocných žije po léta, přestože mají tak závažné onemocnění. U některých z prvních pacientů léčených ipilimumabem ve studiích časné fáze je potvrzené přežití deset, dvanáct let. „Jsou mezi nimi pacienti, které od začátku léčby sledujeme u nás na klinice, a je vždy příjemné se s nimi vidět,“ řekl Christoph Höller s tím, že toto byl jen první krok.

Další posun znamenaly především léky zaměřené na jiný kontrolní bod imunitní reakce – PD‑1 (Programmed Death 1). Tento receptor se nachází na cytotoxických T lymfocytech. Jeho vazba s ligandem PD‑L1 exprimovaným (kromě jiného) nádorovými buňkami inhibuje protinádorovou celulární imunitní odpověď. Inhibice T lymfocytů zprostředkovaná receptorem PD‑1 je jedním z hlavních mechanismů úniku nádorových buněk z imunologického dohledu. Přerušení interakce mezi PD‑1 a PD‑L1 je možné pomocí monoklonálních protilátek proti jedné nebo druhé uvedené molekule a jeho následkem je u části pacientů obnovení protinádorové imunity.

Fáze plató se přesouvá výše, přežívá více pacientů

V klinickém zkoušení je celá řada látek zaměřených na tento cíl, nejdále se dostaly PD‑1 inhibitory pembrolizumab a nivolumab. Křivka přežití u těchto léků svým tvarem velmi připomíná mortalitní křivku u ipilimumabu, včetně fáze plató. Celkově je však posazena výše – dlouhodobě přežívá podstatně více nemocných.

To doc. Höller ukázal na studii KEYNOTE 006, ve které byl ipilimumab porovnáván s dvěma dávkovacími schématy pembrolizumabu, a to u nepředléčených pacientů. Po roce přežívalo 58 procent pacientů na ipilimumabu a 74 procent u těch, kteří dostávali vyšší dávku pembrolizumabu (10 mg/kg každé dva týdny). „Tato a další data podpořila postavení anti‑PD‑1 terapie jako léčby první linie. Tyto protilátky významně rozšířily skupinu pacientů, která profituje z imunoterapie. Léčbu kombinací BRAF a MEK inhibitoru pak upřednostňujeme zpravidla tehdy, pokud potřebujeme rychle dosáhnout odpovědi u BRAF pozitivního symptomatického pacienta,“ uvedl Christoph Höller.

Praktické zkušenosti s touto léčbou doc. Höller demonstroval na dvou kasuistikách z vlastní praxe. V první šlo o 57letou pacientku ve výborném výkonnostním stavu, u níž byl v listopadu 2013 diagnostikován BRAF pozitivní nodulární melanom s metastázami v axile, mediastinu a plicích (shodou okolností šlo o Češku, která se odstěhovala do Rakouska). Nemocná byla zařazena do studie KEYNOTE 006 a byla randomizována k léčbě pembrolizumabem v dávce 10 mg/kg každé dva týdny. „Vzhledem k tomu, že šlo o BRAF pozitivní melanom, nabízela se otázka, jestli léčba neměla být zahájena kombinací BRAF a MEK inhibitoru. Studie porovnávající tuto kombinaci a anti‑PD‑1 terapii zatím nemáme. Víme ale, že BRAF mutace nijak nelimituje odpověď na terapii pembrolizumabem, naopak, podle studie časné fáze KEYNOTE 001 nemocní s tímto znakem odpovídají dokonce na PD‑1 inhibici o něco lépe,“ řekl doc. Höller.

Nežádoucí účinky se mohou objevit i po roce

Nemocná na léčbu pembrolizumabem dobře zareagovala – velmi rychle se dostavila kompletní remise. Během léčby byly zaznamenány některé nežádoucí účinky, včetně těch imunitně zprostředkovaných. U pacientky došlo k padání vlasů a také ke vzniku vitiliga. „To však je pozitivní prediktivní biomarker, u nemocných s tímto kožním projevem bývá odpověď na imunoterapii lepší,“ upozornil doc. Höller. Později se objevila mírná únava a hraničně snížená koncentrace TSH a T3. „Když se podíváme na výskyt nežádoucích účinků ve studii KEYNOTE 006, u nemocných léčených pembrolizumabem se častěji vyskytovala dysfunkce štítné žlázy a ve větvi s ipilimumabem byl relativně vysoký výskyt kolitidy. Celkově jsou ale PD‑1 protilátky mnohem lépe tolerované než léčba zaměřená na CTLA‑4. U léčby PD‑1 inhibitory musíme být připraveni na to, že nežádoucí účinky mohou vzniknout kdykoli, i u pacientů, kteří třeba rok snášeli terapii bez obtíží.“

Pacientka poslední infuzi pembrolizumabu dostala v lednu 2016, kompletní remise u ní přetrvává již přes dva roky. „Nemocná vede zcela normální život, únava a alopecie se upravily, vitiligo na rukou zůstává, ale je stabilní. Funkce štítné žlázy se normalizovala bez jakékoli terapie.“

V druhém případě šlo o 58letého muže s lentigo maligna melanomem ve tváři, diagnostikovaným v roce 2002, a s mnohočetnými metastázami. BRAF mutace u něj potvrzena nebyla. Na rozdíl od předchozí nemocné byl předléčen jak dakarbazinem, tak ipilimumabem. Ten u něj vedl ke stabilizaci onemocnění, po 24. týdnu však byla dokumentována mírná progrese. Ta velmi pomalu pokračovala další dva roky. Během nich pacient prošel další systémovou léčbou např. fotemustinem, ta však byla naprosto bez efektu. „Na zobrazovacích metodách byl patrný mnohočetný metastatický rozsev s velkým objemem nádorové masy. Došlo k váhovému úbytku o 30 kg, koncentrace LDH dosáhla 861 IU/l a celkový výkonnostní stav nemocného se pochopitelně zhoršoval,“ popsal nedobrou výchozí situaci doc. Höller.

Pacient byl zařazen do klinické studie s pembrolizumabem – konkrétně do KEYNOTE 002, která porovnávala pembrolizumab s chemoterapií u nemocných po selhání léčby ipilimumabem. Nemocný dostával od července 2014 pembrolizumab v dávce 2 mg/kg každé dva týdny. I u něj se dostavila rychlá odpověď na léčbu, i když kompletní remise nedosáhl. „Tato léčba probíhá dosud, a to bez nežádoucích účinků. Koncentrace LDH se normalizovala, pacient přibral na váze z 65 na 90 kg. Cestuje, užívá si operní festivaly. Klinické případy, které jsem zde uvedl, dokládají, že z léčby pembrolizumabem mohou profitovat i vysoce předléčení nemocní, pacienti s negativními prognostickými markery, jako je zvýšená koncentrace LDL, a to nezávisle na mutačním statusu,“ shrnul zkušenost svého týmu Christoph Höller.

Budoucnost je v adjuvanci a kombinacích

Další směr vývoje imunoterapie podle něj představuje posun směrem k časnějším stadiím. V této souvislosti zmínil studii KEYNOTE 054. „Její poměrně složitý design umožňuje testovat dvě hypotézy. Toto hodnocení porovnává pembrolizumab proti placebu v adjuvanci. Pokud pacient na placebu progreduje, měl by pokračovat v léčbě pembrolizumabem, studie tedy rovněž srovnává adjuvantní podání anti‑PD terapie s podáním imunoterapie až po progresi. Nábor přitom probíhá velmi rychle.“

Do potenciální kombinace si dosaďte, cokoli chcete

Nekonečné pole pro klinický výzkum pak představuje kombinace anti‑PD‑1 terapie buď s dalšími imunoterapeutickými postupy, anebo cílenou léčbou či radioterapií. „Do pozice vhodného kandidáta pro kombinaci s anti‑PD‑1 protilátkou si můžete dosadit v podstatě cokoli – inhibitory jiných kontrolních bodů imunitní reakce, jako je LAG 3, vakcínu založenou na onkolytických virech, adoptivní transfer T lymfocytů, BRAF/MEK inhibitory… a dalo by se dlouho pokračovat,“ nastínil doc. Höller.

V následné diskusi padla otázka, jak je na pracovišti prof. Höllera terapie pembrolizumabem dostupná. Odpověď byla, že v zásadě ano, i když je nutné překonat určité překážky: „Jsme skutečně rádi, že v našem centru existuje možnost plné úhrady této léčby, avšak ta zatím nepochází z prostředků veřejného pojištění, ale z rozpočtu nemocnice. Je závislá na indikaci multidisciplinárního týmu a musí o ni žádat vedoucí lékař.“

První česká data

Další mluvčí sympozia byla MUDr. Ivana Krajsová, MBA, primářka Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Ta mimo jiné hovořila o zkušenostech, které má s léčbou pembrolizumabem její pracoviště. I ona uvedla, že prostor pro chemoterapii u metastazujícího melanomu velmi rychle mizí, v podstatě se omezuje jen na nemocné, kteří mají kontraindikace pro cílenou léčbu nebo imunoterapii, nebo na situaci, kdy byly všechny ostatní možnosti vyčerpány.

Prim. Krajsová prezentovala vlastní soubor pacientů, kteří byli léčeni (resp. měli být léčeni) pembrolizumabem v rámci specifického léčebného programu. Do něj byli pacienti zařazováni mezi prosincem 2014 a říjnem 2015. Šlo o osmnáct nemocných (deset mužů a osm žen) s metastazujícím maligním melanomem – ve dvou případech se jednalo o uveální melanom a ve třech o melanom slizniční. Všichni nemocní již byli předléčeni chemoterapií a ipilimumabem – to bylo podmínkou. U dvou pacientů byla zjištěna BRAF mutace (u nich již selhala též léčba BRAF inhibitory), ostatní nemocní byli BRAF negativní. Jedna nemocná nakonec léčbu anti‑PD‑1 protilátkou nezahájila, protože u ní ještě před první dávkou došlo k jasné progresi. Pembrolizumab byl tedy podáván sedmnácti pacientům (patnácti nemocným ve třetí linii a dvěma nemocným v linii čtvrté). Účinnost léčby byla hodnocena v intervalu dvanácti týdnů (respektive šesti týdnů při nejasnostech). U šesti pacientů došlo primárně k progresi onemocnění (mezi nimi byli i oba pacienti ve čtvrté linii léčby, kteří byli předléčeni BRAF inhibitory), u pěti pacientů byla nejprve pozorována stabilizace onemocnění po dobu 18 až 33 týdnů, ale následně se objevila progrese. U dvou pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, která pokračuje (trvá 18, respektive 27 týdnů), jeden pacient vykazuje částečnou léčebnou odpověď trvající v současné době 42 týdnů a tři pacienti dosáhli kompletní remise onemocnění (trvající 36, 45 a 63 týdnů). „Můžeme tedy říci, že u 35 procent pacientů jsme pomocí pembrolizumabu docílili kontroly onemocnění a devět ze sedmnácti pacientů přežívá v současné době šest až šestnáct měsíců,“ shrnula prim. Krajsová s tím, že zemřelo osm z jedenácti nemocných, u nichž byla zaznamenána progrese.

Tato léčba probíhala anebo ještě probíhá bez projevů výraznější toxicity. Projevily se následující nežádoucí účinky (každý vždy jen u jednoho pacienta): erytematózní izolované papule, pankreatitida, únava spojená s nechutenstvím, tyreoiditida, průjmy. „Pembrolizumab prokazuje vysokou účinnost v první i dalších liniích léčby. Je účinný i po selhání chemoterapie, ipilimumabu a BRAF inhibitorů a je dobře tolerován. Přetrvává však řada otevřených otázek, například zatím nevíme, jaká je optimální délka jeho podávání v případě dosažení kompletní remise,“ řekla MUDr. Krajsová v závěru svého sdělení.

Trnitá cesta za prediktorem odpovědi

Na specifika spojená s léčbou maligního melanomu pembrolizumabem se zaměřil MUDr. Eugen Kubala, zástupce přednosty Kliniky onkologie a radioterapie LF UK a FN Hradec Králové. Mimo jiné hovořil o tom, že dosud pro tuto léčbu chybějí spolehlivé prediktivní biomarkery. „Takový prediktor chtějí plátci a potřebujeme ho i my, nechceme léčit pacienta něčím, co mu nepomůže a co jej ještě může zatížit nežádoucími účinky,“ řekl MUDr. Kubala s tím, že přece jen existují některé klinické faktory, které určitý prediktivní význam vykazují, i když jejich vypovídající hodnota není dostačující pro indikaci (anebo vyloučení) léčby pembrolizumabem. Například na tuto terapii lépe reagují pacienti s plicními metastázami (ORR = 65,4 % a medián PFS 23 měsíců) než nemocní s metastázami v játrech (ORR = 28,6 % a medián PFS 3 měsíce).

Obrovské úsilí bylo věnováno na objasnění, do jaké míry odpověď na anti‑ ‑PD‑1 terapii koreluje s expresí ligandu PD‑L1. Zatím jsou ale závěry takto zaměřeného výzkumu rozporuplné. Věty „PD‑L1 exprese predikuje odpověď na léčbu“ a „PD‑L1 exprese není prediktivním faktorem“ na odborných fórech střídavě zaznívají i během jedné sekce a zatím není možné najít zákonitost, kdy platí která. MUDr. Kubala ale naznačil, kam by mohla cesta ke spolehlivému prediktoru směřovat. Schopnost komunikace PD‑1 a PD‑L1 závisí na interferonu gama (IFNγ). Ten se podílí na regulaci téměř všech fází imunitních a zánětlivých reakcí. Podařilo se identifikovat skupinu genů („gene signature“) spojenou s IFNγ řídících zánětlivou a imunitní reakci, jejichž přítomnost je spojena s výsledky léčby pembrolizumabem u pacientů s melanomem. Podle práce, kterou loni publikoval A. Ribas, se potvrzuje předpoklad, že účinnost blokády PD‑1 se objevuje u pacientů s preexistující IFNγ řízenou adaptivní imunitní odpovědí. „Výsledky této studie jsou důležité, avšak stále nejsou dostačující a vyžadují další potvrzení v prospektivních studiích. Podle mého názoru jde ale o příslib do budoucnosti,“ zakončil MUDr. Kubala.

Zdroj: Medical Tribune