Přišel čas definitivně sesadit warfarin z trůnu

Nikdo nezpochybňuje, že to byl král silný – skutečně mohl zabránit dvou třetinám těchto iktů. Zároveň však byl vrtkavý a nevypočitatelný, a proto jen málokdo s ním dokázal zacházet tak, aby svou sílu skutečně uplatnil.

Fibrilace síní je nejčastější srdeční arytmie. Je nebezpečná především tím, že přibližně pětkrát zvyšuje riziko cévní mozkové příhody. Tato porucha rytmu je zodpovědná za šestinu iktů. Nejde přitom jen o incidenci, ale i závažnost. CMP vzniklé na podkladě fibrilace síní mají horší průběh a vyšší mortalitu. Zatímco mortalita u kardioembolických CMP je 20 %, u jiných ischemických iktů je to jen 10 procent. Šedesát procent pacientů po iktu na podkladě fibrilace je permanentně handicapováno, u jiných CMP je to mezi 20 a 30 %, což má i své ekonomické dopady. Náklady na léčbu CMP v kontextu fibrilace síní jsou vyšší o třetinu.

Nejúčinnější prevencí ischemických iktů je v tomto případě perorální antikoagulační léčba. Pokud se lékař dále rozhoduje, jakou antikoagulační léčbu zvolit, mělo by být kromě bezpečnosti rozhodující kritérium nejvyšší účinnosti léku v prevenci ischemických iktů. Měřeno počtem pacientů, které je nutné léčit, aby se zabránilo jedné příhodě, je perorální antikoagulace efektivnější opatření než léčba hypertenze nebo hyperlipidémie. Až donedávna pro ni byl v podstatě jediný účinný lék – warfarin. Dobře kontrolovaný warfarin snižuje u fibrilace síní výskyt ischemických CMP oproti placebu o 67 % a výskyt úmrtí o 26 procent. Za celých šedesát let používání tohoto léku se však podařilo dosáhnout pouze toho, že jej užívá přibližně polovina indikovaných nemocných. Warfarin má mnoho limitací, kvůli nimž je těžké najít lék, se kterým se obtížněji pracuje – úzké terapeutické rozmezí (INR 2 až 3), četné potravinové a lékové interakce, nutnost monitorace, pomalý nástup účinku i jeho odeznění, častou rezistenci, obtížnou predikovatelnost odpovědi, a v tomto výčtu by se dalo ještě pokračovat.

Nová koagulancia masivně nastupují

Jak přibývá dat o účinnosti a bezpečnosti nových antikoagulans, už hlavní otázka nezní, zda warfarin opustit, ale jak. I na letošním kongresu ESC, konaném na konci srpna v Mnichově, se tedy ani tak nehovořilo o nevýhodách warfarinu jako o algoritmech přechodu na nové léky a úpravách jejich dávkování při specifických klinických situacích. Zcela aktuální je tato diskuse u dabigatranu, který je na cestě do klinické praxe nejdále. Pro tuto indikaci je již více než rok registrován v České republice a od 1. května 2012 je rovněž hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

„Nástup nových antikoagulancií je jedním ze stěžejních témat kongresu. Nastává doba, kdy skutečně můžeme individualizovat prevenci cévních mozkových příhod u pacientů s fibrilací síní,“ řekl předseda programového výboru kongresu profesor Michael Böhm.

Jasným příspěvkem k této personalizaci bylo i několik prací prezentovaných ve vysoce sledované sekci zaměřené na update klinických studií a registrů. Bylo do ní zařazeno 15 sdělení a jejich výběr do značné míry sledoval právě nástup nových antitrombotik.

Jeffrey Healey z kanadského Hamiltonu zde prezentoval nová data z prospektivního registru RELY‑AF. Analýza zahrnovala přes 15 400 pacientů, kteří s fibrilací síní navštívili oddělení akutního příjmu v jednom ze 164 center ve 47 zemích všech kontinentů – a to jak vyspělých, tak rozvojových. Ti pak byli sledováni po dobu jednoho roku (s mimořádně vysokým podílem těch, u nichž se podařilo získat kompletní data). Tento globální pohled ukázal na obrovský nevyužitý prostor pro zlepšení péče o nemocné s fibrilací síní. Více než čtyři procenta pacientů, kteří se objeví na oddělení akutního příjmu s fibrilací síní, do roka dostane CMP, 11 % umírá. Nejčastější příčinou smrti je srdeční selhání. Mortalita je dvakrát až třikrát vyšší, pokud fibrilace síní není primárním důvodem návštěvy pohotovosti. Rozdíly mezi zeměmi jsou přitom obrovské.

Tato data reflektují období od začátku roku 2008 do dubna 2011, kdy nová antikoagulancia byla dostupná jen velmi omezeně, dominujícím prostředkem antikoagulace byl tedy warfarin. Podle registru však jen v zemích západní Evropy a USA se podařilo dosáhnout, aby průměrný čas v terapeutickém rozmezí (TTR) warfarinu přesáhl 50 procent. „Pokud TTR klesne pod 50 %, je výsledek dokonce horší, než když pacienti nedostávají perorální antikoagulační léčbu vůbec,“ řekl na kongresu profesor Gregory Lip z Londýna. Na tato úskalí upozornily už první výsledky studie RE‑LY, které také nabídly možnost určitého mezinárodního srovnání. V ideálním prostředí klinického hodnocení se Česká republika umístila ve středu startovního pole s TTR 64 %, nad 75 % se dostalo pouze Švédsko, na opačném pólu bylo Turecko se 44 procenty. Dá se přitom předpokládat, že v běžné praxi budou výsledky ještě horší.

Do studie RE‑LY bylo zařazeno více než 18 000 nemocných s fibrilací síní. Ukázala, že dabigatran v dávce 2× 150 mg je účinnější v redukci výskytu cévních mozkových příhod a systémového embolismu (o 35 %) v porovnání s warfarinem při stejné frekvenci závažných krvácivých příhod. Zároveň dabigatran v této dávce má jako jediný lék prokázanou účinnost na snížení rizika jak hemorrhagické, tak ischemické CMP. Ve skupině pacientů léčených dabigatranem v dávce 2× 110 mg byl v porovnání s warfarinem výskyt mozkových příhod a systémové embolizace podobný, snížil se však výskyt závažných krvácivých komplikací. Obě dávky dabigatranu pak byly významně účinnější z hlediska výskytu intrakraniálního a život ohrožujícího krvácení.

Potřebuje dabigatran antidotum?

Nástup nových antikoagulancií je masivní a všechna nová guidelines pro management fibrilace síní tento vývoj reflektují. Platí to i pro aktualizované doporučené postupy ESC, které byly na mnichovském kongresu představeny. Zde se již o nových antikoagulanciích výslovně hovoří a dává se jim přednost před warfarinem. A rozšiřuje se také indikace pro antikoagulační léčbu. „Místo vyhledávání osob ve vysokém riziku se posouváme k identifikaci té menší skupiny nemocných, která je v riziku nízkém. To jsou v podstatě jen jedinci mladší 65 let s izolovanou fibrilací síní, bez současného kardiovaskulárního onemocnění. Všem ostatním můžeme antikoagulační léčbu nabídnout,“ komentoval nová doporučení profesor Lip, jenž se na jejich vzniku podílel.

Podle aktuálních evropských doporučení je základní dávkování dabigatranu 2× 150 mg denně. Nižší dávku 2× 110 mg denně mají dostávat nemocní s vysokým rizikem krvácení (podle skóre HAS‑BLED 3 a více), ti, kteří zároveň užívají některá interagující léčiva (například verapamil), a pak nemocní nad 80 let. „Klinický benefit z perorální antikoagulační léčby je u pacientů nad 80 let vyšší, ale v praxi jsou častěji podléčeni. Vysoký věk je indikací pro podávání antikoagulace, nikoli naopak,“ řekl Matthias Endres, neurolog z berlínské nemocnice Charité. „Pacient, který sedí před námi a vypadá dobře, vždy může mít zhoršené renální funkce. Před nasazením dabigatranu rutinně kontrolujeme clearance kreatininu a tuto kontrolu pravidelně opakujeme,“ uvedl prof. Stuart Conolly, kanadský lékař, jenž má s dabigatranem již mnohaletou zkušenost, protože Kanada byla jednou z prvních zemí, kde se tento lék rozšířil do běžné praxe. Kontrola renálních funkcí je dle aktualizovaných doporučení ESC požadována před zahájením léčby u všech nových antikoagulancií.

Zvláště zpočátku podle prof. Stuarta Conollyho měli jeho kolegové obavy z faktu, že dabigatran nemá specifické antidotum. „Je běžné, že lékaři jsou více obezřetní, pokud jde o indukovanou příhodu (krvácení) než o příhodu preventabilní (CMP). Postupně se ale ukázalo, že to takový problém není. Máme určité postupy pro zvládání závažného krvácení u pacientů léčených dabigatranem. Patří do nich použití hemodialýzy či rekombinantního faktoru VIIa. Pokud mám být otevřený, osobní zkušenost s tím nemám, zatím to nebylo zapotřebí. Každé antikoagulans může případně způsobit krvácení, a vzácně i fatální. Toto riziko je však u dabigatranu nižší než u warfarinu a může být dále redukováno správnou volbou dávky, sledováním renálních funkcí a edukací pacienta.“

Jak na kongresu také zaznělo, v pokročilé fázi výzkumu na animálních modelech je vývoj antidota na bázi rekombinantního proteinu, které specificky blokuje efekt dabigatranu. Pro humánní aplikaci by mohlo být k dispozici během dvou tří let.

Na kongresu ESC opakovaně zaznívalo, že je třeba mít stále na paměti, proč podáváme antikoagulační léčbu u pacientů s fibrilací síní. Jediným cílem je snížit riziko ischemických CMP, které tvoří naprostou většinu mozkových příhod, a snažit se také minimalizovat výskyt mozkových krvácení. Obě podmínky splňuje zatím pouze dabigatran v dávce 150 mg 2× denně (významné snížení relativního rizika ischemických CMP o 25 % a hemorrhagických CMP o 74 % ve srovnání s dobře kontrolovaným warfarinem). Další nespornou výhodou dabigatranu je rozsáhlá klinická zkušenost lékařů s touto látkou – právě na kongresu ESC bylo oznámeno, že klinické zkušenosti s přípravkem Pradaxa přesáhly jeden milion pacientoroků ve více než 70 zemích na celém světě.

Zdroj: Medical Triibune