Prevence revmatických onemocnění? Někdy by stačilo nekouřit!

Revmatické choroby z nejširšího pohledu jsou jedním z nejčastějších důvodů, proč pacient vyhledá lékaře. Zatímco v terapii chronických zánětlivých revmatických chorob byl učiněn již značný pokrok, management osteoartrózy je po desetiletí takřka neměnný. Co tedy řeší současná revmatologie? O tom vypovídá rozhovor MT s prof. MUDr. Ladislavem Šenoltem, Ph.D., z Revmatologického ústavu v Praze.

| Jak byste charakterizoval největší problém současné revmatologie?

Revmatologie se potýká s velkým počtem pacientů. Otázkou zůstává, zda to je tím, že je málo revmatologů, nebo že je hodně revmatiků. Je nutné odlišit nemocné s běžnými degenerativními chorobami, jako jsou artrózy, nebo běžné úponové problémy, což jsou nemoci, se kterými se dříve k lékaři ani nechodilo. Bolesti tohoto typu se považovaly za průvodce stárnutí či důsledek přetížení nebo úrazu. V minulosti se také tak často nemyslelo na chronická zánětlivá revmatická onemocnění, tedy skutečně vážné choroby, které se dříve nediagnostikovaly, nebo se rozpoznávaly daleko později.

| Stačí odborní revmatologové na kvalitní a včasnou diagnostiku?

Myslím, že by mělo být úkolem praktických lékařů včas rozlišit degenerativní a poúrazové stavy, které se obvykle léčí ve spolupráci s ortopedem či fyzioterapeutem, od skutečných systémových revmatických chorob a tyto pacienty co nejdříve nasměrovat k správné revmatologické léčbě. Rozpoznat v tom velkém počtu bolestí pohybového ústrojí ty pravé revmatické pacienty a včas indikovat léčbu může činit problémy. Proto je ve světě i u nás trendem zakládat ambulance pro časná stadia revmatických chorob, například ambulance pro časnou revmatoidní artritidu nebo pro časné formy axiální spondylartritidy, ze které se může vyvinout Bechtěrevova choroba. Hlavním cílem je začít včas s léčbou, protože logicky – čím dříve potlačíme zánět, tím výrazněji snížíme riziko strukturálních změn a poškození tkání, k čemuž může dojít už po několika měsících trvání zánětu. Zatím je bohužel takových ambulancí v ČR málo. Bylo by jich zapotřebí řádově více, ale naše snahy narážejí na řadu úskalí, zejména personálních.

| Co by zlepšilo včasnou diagnostiku a přístup k účinné léčbě?

Jde určitě o pomoc praktického lékaře, který vidí pacienta jako první. Bylo by velmi přínosné, kdyby na revmatická onemocnění myslel; pojme‑li podezření na revmatické onemocnění, odešle pacienta ke specialistovi. Druhou stránkou problému je nedostatečná kapacita revmatologických ambulancí a center pro léčbu revmatických onemocnění. Dalším problémem je, že se na revmatická onemocnění nemyslí u mladých lidí, pro počátky Bechtěrevovy choroby je typický věk kolem 25 let, systémový lupus erythematodes typicky vzniká u mladých žen atp.

| Jaké příznaky by měly vést k podezření na revmatické onemocnění?

Příznaky nejčastějších systémových revmatických chorob, jako je revmatoidní artritida, jsou nejen kloubní bolest, ale převážně kloubní otok spojený s obvykle ranní ztuhlostí. Častá je únava. Vodítkem může být i rodinná anamnéza. Bolestivý příčný stisk metakarpofalangeálních kloubů, což je normální společenský stisk ruky, často i v souvislosti s jediným oteklým malým kloubem může být dostatečným důvodem k odeslání k revmatologovi.

Praktický lékař může provést i základní testy: sedimentaci erytrocytů, CRP, vyšetření autoprotilátek, které však nemusejí být u všech revmatických pacientů pozitivní. Mladí lidé s axiální spondylartritidou často přicházejí k prvnímu vyšetření pozdě. Onemocnění totiž začíná plíživě a nenápadně. Druhou příčinou pozdní diagnostiky je podcenění rizika výskytu Bechtěrevovy choroby u lékaře prvního kontaktu, ať je to praktický lékař, neurolog či ortoped. Pro axiální spondylartritidu je nejtypičtější maximum potíží po ránu, kdy jsou bolesti páteře největší a jsou provázeny ztuhlostí. Potíže se mírní po rozcvičení. Pacientům se špatně vstává z postele. Někdy jde o velmi silné a nepříjemné bolesti, které ztěžují ranní sebeobsluhu, hygienické úkony a oblékání. Potíže mohou být takové závažnosti, že činí potíže i v partnerském životě.

| Jak je signifikantní populární antigen HLA‑B27 a jaké jsou hlavní problémy v diagnostice Bechtěrevovy choroby?

Dědičná dispozice tu hraje významnou roli a antigen HLA‑B27 může k diagnostice pomoci, ale podezření by měly budit již typické výše popsané příznaky, které trvají déle než tři měsíce. Pokud je přítomna například lupénka nebo zánětlivý oční proces, průjmy či rodinný výskyt revmatického onemocnění, není nutné zdržovat se dalšími testy a pacient by měl být odeslán k revmatologovi. Provázanost antigenu HLA‑B27 s Bechtěrevovou chorobou je devadesáti‑ až pětadevadesátiprocentní. Je ale důležité vědět, že antigen HLA‑B27 je přítomen i u zhruba 8 % zcela zdravé populace. To znamená, že po světě chodí více zdravých lidí s pozitivitou HLA‑B27 než pacientů s morbus Bechtěrev, kterých je v populaci 0,5–1 %. HLA‑B27 tedy nelze použít jako screeningový marker, ale pouze jako pomocný ukazatel.

| Jak často přijde pacient pozdě, s již vzniklými strukturálními změnami?

V posledních letech podle mého názoru došlo k zlepšení, ale stále se k nám dostávají k zahájení léčby nemocní v pokročilejším stadiu. Nemocní, kteří mají od začátku agresivnější, tedy bolestivější průběh onemocnění, zpravidla chodí poměrně brzy. Charakter onemocnění si to vynutí a navede i lékaře jiných specializací na správnou diagnózu. U zjevně oteklých kloubů při revmatoidní artritidě nebo při typickém průběhu Bechtěrevovy choroby většina praktických lékařů nepochybí.

| V čem spočívá problém pozdní diagnostiky?

U časných stadií axiální spondylartritidy k stanovení diagnózy rentgenový snímek často nepomůže. Nicméně na magnetické rezonanci lze v časném stadiu vidět edém kostní dřeně, který ukazuje na aktivní zánět sakroiliakálních kloubů. V průběhu prvních několika let nemusejí být na rentgenovém snímku strukturální změny sakroiliakálních skloubení patrny žádné. Typické strukturální změny v podobě erozí, zúžení kloubní štěrbiny, sklerotizace nebo ankylózy jsou typické pro pozdější stadia a několikaletý průběh onemocnění, který již známe jako Bechtěrevovu nemoc.

| V revmatologii vždy nemusí jít jen o bolestivé klouby. Jak vypadají další revmatická onemocnění?

K nejzávažnějším patří myozitida, sklerodermie, systémový lupus erythematodes, a to jsou choroby, které mají svá specifika. Zvláštní kapitolu přestavují vaskulitidy.

Myozitida je zánětlivé autoimunitní onemocnění, které postihuje příčně pruhované svaly, zpravidla nebývá provázeno bolestí, ale slabostí postižených svalových skupin, zejména proximálních. K projevům patří slabost, malátnost, únava, pacient se často nezvedne z dřepu, někdy ani ze židle. Nemocní mají problém vyčistit si zuby a učesat se v důsledku svalové slabosti. Jde o chorobu vzácnou, ale možná v časných stadiích i poddiagnostikovanou, která je vedena třeba jako revmatoidní artritida nebo jiné formy myopatií, které jsou třeba metabolického nebo endokrinního původu.

Systémová sklerodermie zase postihuje převážně kůži. V ČR je maximálně 1 500 až 2 000 pacientů s touto chorobou. V některých případech však má velmi závažný průběh, při němž jsou zasaženy i vnitřní orgány. Tato forma může výrazně zkrátit život, pacienti umírají pod obrazem pneumonie nebo na podkladě plicní fibrózy, aspirace či kardiálního postižení. Přesnou příčinu neznáme, na jejím rozvoji se podílí několik látek včetně křemičitanů, jistou roli může hrát i určitá genetická dispozice. Podkladem choroby je změna dermálních fibroblastů, které jsou aktivovány a produkují různé složky extracelulární matrix, třeba kolagen a další sloučeniny. Důsledkem je profibrotické postižení kůže, respektive dalších orgánů.

Lupus erythematodes je častější, v Česku žije zhruba 6–10 tisíc nemocných s touto chorobou, ale stále jde o číslo desetkrát nižší, než je počet nemocných s revmatoidní artritidou. Jde o onemocnění s velmi variabilními příznaky a může se i stát, že se nemocný s prvními příznaky stane psychiatrickým pacientem, může se ocitnout na hematologii či dermatologii. Při tzv. neurolupusu jsou postiženy nitrolební cévy, to vyvolává prudké bolesti hlavy, psychotické stavy, epileptické záchvaty. Typické je však postižení kloubů artritidou a kůže v podobě charakteristického motýlového exantému v obličeji. Často jsou přítomny nebolestivé ulcerace v ústech, fotosenzitivita či postižení vnitřních orgánů – nejčastěji ledvin, dále plic a srdce.

V diagnostice těchto méně častých revmatických chorob by mohla ambulance časné diagnostiky velice prospět, při časném záchytu těchto onemocnění mohou velice pomoc praktičtí lékaři.

| Existují revmatické choroby, na které se zapomíná?

Jsou i vzácné revmatické choroby, jako je například revmatická polymyalgie, která postihuje na rozdíl od typických autoimunitních chorob spíše jedince starší 50 let s mediánem výskytu kolem 70 let. Jde o onemocnění, které se projevuje výrazným algickým syndromem v oblasti ramenního a pánevního pletence, ztuhlostí šíje, a to často s ranními maximy. Součástí tohoto syndromu je únava, sklon k anemizaci, febrilie, hmotnostní úbytek, vysoká, často až stovková sedimentace erytrocytů, což mnohdy vzbuzuje podezření na maligní onemocnění nebo závažnou infekci. Často jde o pacienty, jejichž zdravotní záznamy a výsledky vyšetření vydají na román. Dostane‑li je pak do rukou revmatolog, „zajásá“, protože pro něj obvykle není těžké diagnózu stanovit. Revmatická polymyalgie dobře reaguje na léčbu glukokortikoidy. Efekt léčby je rychlý, zpravidla během několika málo dnů může být po bolestech a v řadě případů je po jednom až dvou letech podávání glukokortikoidů pacient vyléčen. Jde prakticky o jediné revmatické onemocnění, které u velkého počtu jedinců umíme vyléčit. Stillova choroba zase postihuje děti systémovými projevy, kloubními potížemi, otoky, bolestmi kloubů, bolestmi břicha a svalů, febriliemi nejasného původu, bolestmi v krku, hepatosplenomegalií, kožním exantémem. Určitá forma této nemoci se může vyskytnout i v dospělosti, ale u mladších jedinců. Diagnostika zpravidla trvá delší dobu. Většinou funguje léčba glukokortikoidy, někdy onemocnění vyžaduje podání metotrexátu či dalších konvenčních DMARDs nebo biologické léčby. Jde o vzácné, ale léčebně zvládnutelné onemocnění, na které je nutné myslet.

| Jaké novinky jsou nyní revmatologickým trendem, co očekáváte v nejbližších letech?

Když jsem se před třinácti lety začal revmatologií zabývat, byla schválena první biologická léčba. První byly Enbrel a Remicade a představovaly zásadní zlom v revmatologii. Doposud jsme měli léky, jejichž indikace vznikly na základě empirických zkušeností, nešlo o cílenou terapii. Najednou jsme měli k dispozici léky s popsaným mechanismem účinku přes TNF. V současnosti je ve výzkumu přes 500 nových molekul jen pro samotnou revmatoidní artritidu. Rozvoj revmatologie zaznamenává ohromný boom, který je srovnatelný s rozvojem v kardiologii. Pacientům s artrózou však nemůžeme zatím nabídnout žádné převratné novinky, i když v posledních letech jsou zkoušeny některé nové léky, avšak k zásadnímu průlomu nedochází.

| V počátcích anti‑TNF léčby se zdálo, že máme k dispozici univerzální lék. Nyní však máme i pacienty, kteří jsou k této terapii refrakterní. Kolik jich asi je?

Záleží na tom, v jaké fázi se léčba indikuje. Na počátku onemocnění je většina nemocných k této léčbě citlivá, v pozdějších stadiích přibývá refrakterních pacientů i na tuto léčbu. Bohužel plné remise nedosáhne 60–70 procent nemocných. Stále máme na čem bádat.

Jasné je, že čím dříve je léčba zahájena, třeba i „tradičními“ neboli „konvenčními“ léky modifikujícími průběh revmatického onemocnění, tzv. DMARDs, tím jsou léčebné výsledky lepší. Rozhodně nejde o „přežité léky“. Při včasném zahájení léčby při prvních příznacích jakýmkoli účinným přípravkem i z řady konvenčních DMARDs, nejčastěji tedy metotrexátem, dosáhne až polovina nemocných remise.

| Kolik lidí je v současnosti léčeno biologickou léčbou a kolik by ji potřebovalo?

Prevalenci revmatoidní artritidy v České republice neznáme zcela přesně. Možná jde o procento, možná o polovinu procenta – což je rozdíl. Máme zhruba 2 500 až 3 000 pacientů léčených biologickými léky. Asi dalších 800 nemocných se může léčit v rámci klinických studií. To je zhruba v rozmezí 3,5 až 7 procent léčených pacientů. V Německu se léčí biologiky asi 10 %, ve Švédsku kolem 25 %, v USA se léčí biologickými léky až 50 %, což nemusí být zcela účelné. Nemá smysl léčit biologickou terapií pacienty, kteří dosáhli na konvenční léčbě plné remise nebo mají onemocnění s nízkou aktivitou. Biologická léčba má i svá rizika. U subkutánního podání může jít o místní přecitlivělost, při infuzní aplikaci může dojít až k těžké anafylaktické reakci. Jde však o relativně vzácné komplikace, kožní reakce vídáme u zhruba 5 % nemocných.

| Jaké jsou nejvážnější nežádoucí účinky biologické léčby?

Revmatoidní artritida a další revmatická onemocnění jsou způsobena dysregulací imunitního systému. Ten my musíme potlačit, čímž nespecificky můžeme potlačit přirozenou obranyschopnost. Výsledkem je tak větší riziko infekcí, nejčastěji jde o běžné respirační infekty, infekce močových cest atd. Nejzávažnější riziko představuje tuberkulóza a další vzácnější infekce.

| Revmatických pacientů je však více než kardiologických, a přesto se o rozmachu revmatologie tolik nemluví. Čím to je?

Ano, revmatických pacientů, když započítáme i nemocné s osteoartrózou, je nejvíce. Kardiologie je i částečně oborem invazivních metod, kdy se v řádu minut zachraňují lidské životy, kde jsou výsledky okamžitě vidět. Revmatické choroby jsou dlouhodobé, chronické a nevyléčitelné. Trvá dlouho, než dojde ke změnám v důsledku terapie. Své pacienty si mnohdy sledujeme celý život, stárnou s námi. S výjimkou některých akutních stavů a komplikací není revmatologie urgentním oborem.

| Asi před pěti lety byl ve vývoji biologický lék na osteoartrózu, který se nedočkal schválení. Proč?

Šlo o inhibitor nervového růstového faktoru, který tlumil bolest – tedy signál poškození kloubu. Když bolest vymizí, pacient kloub přetěžuje a dochází k dalšímu poškozování. Proto se ve skupině aktivně léčených pacientů vyskytlo více případů, kdy musela být provedena úplná náhrada kloubu totální endoprotézou. Možná, že šlo o dobrý lék, ale nesprávně zvolenou indikaci.

| Čeho byste se rád v revmatologii dočkal?

Těším se na to, až budeme mít lék, který u konkrétní revmatické choroby navodí kompletní remisi, kdy bude pacient zcela asymptomatický, bez limitů v běžných a sportovních aktivitách, tedy prakticky zdráv. Nejsem si však jist, že to bude v dohledné době. Čím hlouběji do nitra buňky a nitrobuněčné signalizace se ve výzkumu podstaty choroby a její léčby dostáváme, tím více jsme konfrontováni s hranicí bezpečnosti dané léčby. Například inhibitory tyrosinkináz nebo dalších nitrobuněčných enzymů, které mohou zamezit produkci mnoha cytokinů najednou, se zdály být cestou k účinnější léčbě příznaků revmatických chorob, ale tato hypotéza se zatím nepotvrdila. Ukazuje se zatím, že k dosažení srovnatelných výsledků stačí zabránit tvorbě jednoho cytokinu, a mnohdy nezáleží na tom, který ze známých cytokinů to je. V budoucnosti bychom měli mít možnost predikovat účinnost léčby pro konkrétního pacienta pomocí biomarkerů podobně, jak je tomu nyní v onkologii.

| Revmatologie se tedy vydá cestou personalizované medicíny?

Ano, v současnosti již víme, že revmatoidní artritida není jedním onemocněním, ale jde pravděpodobně o několik chorob, minimálně dvě. V prvním případě jde o artritidu s přítomností protilátek, např. proti citrulinovaným peptidům, v druhém případě s jejich absencí. K citrulinaci peptidů dochází běžně při infekci nebo v plicích vlivem kouření. Důsledkem citrulinace je vznik cizorodé bílkoviny, která u jedinců s genetickou predispozicí navozuje tvorbu protilátek proti citrulinovaným peptidům. K manifestaci choroby může dojít až po mnoha letech, ale protilátky jsou přítomny již v preklinické fázi. Lze jich využít při perzistentních bolestech kloubů, pokud jsou klinicky diagnostické rozpaky, nebo u jedinců s pozitivní rodinnou anamnézou, protože jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost vývoje revmatoidní artritidy. Skutečně účinná léčba by měla umět zasáhnout na úrovni regulace imunitních buněk, pravděpodobně v časnější fázi citrulinace, která vede k tvorbě protilátek a následně k rozvoji choroby.

| Z revmatoidní artritidy by se tedy mohlo stát onemocnění, kterému lze předejít?

V některých případech by stačilo nekouřit. Předpokládá se, že u jedinců s genetickou predispozicí k vývoji revmatoidní artritidy může zanechání kouření zamezit rozvoji choroby až u poloviny jedinců. V současné době se klube řada nových nadějných léků, které zasahují další cytokiny a další prozánětlivé molekuly jak na mimobuněčné, tak nitrobuněčné úrovni, ale pravděpodobně žádná z připravovaných novinek nedosáhne významu objevu anti‑TNF terapie. Možná, že se budoucnost léčby autoimunitních onemocnění bude ubírat směrem ovlivnění mikroRNA, což jsou krátké úseky ribonukleové kyseliny bez genetické informace. V lidském organismu jich je dosud přes tisíc známých. Některé mikroRNA mohou regulovat imunitní pochody a tudíž navodit i autoimunitní onemocnění. Přítomnost některých z nich může být i následkem překonané infekce. To by pak mohlo vysvětlit vztah mezi infekcí a rozvojem autoimunitního onemocnění, což zatím kauzálně prokázáno nebylo. Kdybych si mohl tipnout, tak do deseti až dvaceti let bychom mohli mít lék na principu blokády účinku mikroRNA. V současné době jsou již dvě vytipované mikroRNA, jejichž ovlivnění na myších modelech vedlo ke zpomalení rozvoje a progrese revmatoidní artritidy. Obávám se ale, že mikroRNA jsou tisíce typů, mají pleiotropní účinky a bude obtížné vytipovat, které bude nejvhodnější léčebně ovlivnit, tak aby byl terapeutický efekt provázen dobrým bezpečnostním profilem.

Zdroj: Medical Tribune