Praktické zkušenosti se subkutánní aplikací imunoglobulinů

V současnosti lze pacientům se závažnějšími imunodeficity nabídnout dva základní typy léčby – intravenózní a subkutánní. Prezentaci praktických zkušeností s druhou uvedenou formou aplikace imunoglobulinů se během sympozia společnosti CSL Behring, které se konalo v rámci nedávného XXXIII. sjezdu českých a slovenských alergologů a klinických imunologů, věnoval MUDr. Tomáš Milota z Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol.

Prvotní snahy o substituční léčbu pacientů s imunodeficity se datují do 60. let minulého století. Intramuskulární podání imunoglobulinů (IMIG) však dostatečně nepokrývalo potřeby nemocných s protilátkovým deficitem, a proto se záhy objevily snahy o vývoj účinnějších intravenózních přípravků. Ty však byly zpočátku zatíženy výskytem systémových nežádoucích účinků, a to hlavně v důsledku přítomnosti agregátů IgG, imunokomplexů a vysokých koncentrací IgA v podávané infuzi. Díky novým výrobním postupům využívajícím např. etanolovou frakcionaci, precipitaci a iontovou chromatografii byla vyvinuta bezpečnější a pacientem tolerovanější formule, která v roce 1980 napomohla zavedení intravenózních imunoglobulinů (IVIG) do klinické praxe. Dalším významným milníkem v rozvoji terapeutických možností nejen u pacientů s primárními protilátkovými deficity jsou počátky rutinního podávání subkutánních imunoglobulinů (SCIG), které sahají do 90. let minulého století.

Z pohledu indikací lze pacienty vhodné pro léčbu imunoglobuliny rozdělit do tří hlavních skupin: nemocné s primárními protilátkovými deficity, sekundárními imunodeficity, kdy porucha imunity provází jiný patologický stav, převážně z oblasti hematologie nebo hematoonkologie, a pacienty s autoimunitními chorobami, u nichž se podání imunoglobulinů využívá při imunomodulační terapii.

O intravenózním podání lze uvažovat u všech tří zmiňovaných skupin, tedy jak u primárních, tak u sekundárních imunodeficitů, ale i v rámci imunomodulační léčby. Subkutánní aplikace byla dosud možná jen v případě prvních dvou indikačních skupin, konkrétně u nemocných s primárními protilátkovými imunodeficity a pacientů s hypogamaglobulinémií při chronické lymfatické leukémii (CLL), mnohočetném myelomu (MM) a po alogenní transplantaci kmenových buněk. Nově se objevují studie a klinické zkušenosti využívající SCIG k imunomodulaci u hematologických onemocnění (idiopatické trombocytopenické purpury), dále u systémových onemocnění pojiva či autoimunitní neuropatie. U velkého množství pacientů tak lékař musí ještě před zahájením substituční terapie zvolit, jakou formou bude probíhat (IVIG vs. SCIG) a také pomocí kterých metod se aplikace bude provádět (lineární dávkovač, metoda rapid push či infuzní pumpa).

Aplikace SCIG umožňuje život bez výrazných omezení

Z hlediska bezpečnosti a účinnosti je subkutánní substituční léčba srovnatelná s intravenózními přípravky, a to jak s ohledem na výskyt nežádoucích účinků, tak z pohledu infekčních komplikací. Významně se ovšem liší jejich spektrum. U IVIG se jedná především o výskyt systémových nežádoucích účinků, které mohou být až život ohrožující (např. hypersenzitivní reakce, horečka, vertigo, ale i tromboembolická příhoda, aseptická meningitida či hemolýza). Oproti tomu u SCIG se v naprosté většině jedná o reakce lokální, které ve velmi krátké době vymizejí. Systémové reakce jsou v případě subkutánní aplikace velmi vzácné.

Dalším rozdílem mezi intravenózním a subkutánním podáním je biologická dostupnost IgG. Zatímco v případě IVIG je dosaženo stoprocentní biologické dostupnosti, u SCIG je to jen 65 až 69 procent. Na zohlednění této skutečnosti při úpravě dávkování v rámci přechodu z IVIG na SCIG nepanuje jednotný názor. Zatímco podle amerických doporučení by se v takové situaci mělo dávkování SCIG zvýšit na 1,5násobek dávky IVIG, evropské guidelines doporučují přechod v poměru 1 : 1.

Výběr léčebné modality by měl v každém případě zohledňovat snahu o dosažení co nejvyšší účinnosti léčby a také compliance nemocného. Současným trendem je zachování co možná nejvyšší kvality pacientova života a snaha, aby se mohl věnovat svému rodinnému, profesnímu a společenskému životu bez nutnosti být upoután k jednomu aplikačnímu místu. Aplikace SCIG v domácím prostředí umožňuje nemocným žít plnohodnotný život bez nutnosti pravidelně navštěvovat zdravotnické zařízení pro intravenózní aplikaci imunoglobulinu.

Zkušenosti s prodloužením dávkovacího intervalu 20% imunoglobulinu

V současnosti je pro subkutánní substituční terapii k dispozici několik přípravků, které se liší koncentrací imunoglobulinu, způsobem podání, stabilizací roztoku, obsahem IgA a intervalem podávání. U 20% imunoglobulinu stabilizovaného L‑prolinem (Hizentra) došlo k významné změně v intervalu podání, který je nově možné prodloužit z jednoho na dva týdny. K této změně došlo na základě farmakokinetických studií, které prokázaly srovnatelnou efektivitu v obou dávkovacích intervalech. Tyto výsledky byly následně ověřeny ještě v klinických studiích, jež potvrdily, že změna v intervalu podání neměla žádný vliv na sérovou koncentraci IgG u sledovaných pacientů a že při aplikaci jednou za dva týdny bylo dosaženo konstantní koncentrace imunoglobulinů v séru, která byla srovnatelná s týdenním podáním 20% imunoglobulinu.

Podmínky při provádění klinických studií se však někdy mohou lišit od běžné klinické praxe, a proto není bez zajímavosti, jaké zkušenosti s dvoutýdenním dávkovacím intervalem 20% imunoglobulinu mají čeští pacienti. MUDr. Milota je podrobně demonstroval ve dvou kasuistikách nemocných jak s primárním, tak se sekundárním imunodeficitem (viz rámeček). Ve stručnosti se dají tyto zkušenosti shrnout následovně. Možnost aplikace 20% subkutánního imunoglobulinu stabilizovaného L‑prolinem metodou rapid push ve dvoutýdenních intervalech významně rozšiřuje možnosti, jak co nejvíce individualizovat léčbu pacientů a co nejlépe ji přizpůsobit jejich potřebám. Prodloužení dávkovacího intervalu je nemocnými velmi dobře tolerováno a umožňuje dosažení dlouhodobě stabilních plazmatických koncentrací IgG. Snížením frekvence aplikací současně minimalizuje časovou náročnost léčby, z čehož profitují především pacienti, kteří při aplikaci vyžadují asistenci nebo je pro ně každá jednotlivá aplikace zatěžující z jiných důvodů.

Studie potvrdila vysokou spokojenost pacientů

Vysokou spokojenost pacientů s podáním 20% subkutánního imunoglobulinu stabilizovaného L‑prolinem potvrdila také studie CHHINSTRAP (CzecH Hizentra non‑Interventional STudy with RApid Push), která byla hlavními řešiteli (prof. MUDr. Annou Šedivou, DSc., a MUDr. Tomášem Milotou) prezentována na kongresu Evropské společnosti pro imunodeficience (ESID 2016), jenž se konal v září v Barceloně.

Jednalo se o neintervenční studii, jejímž primárním cílem bylo právě hodnocení spokojenosti pacientů se subkutánní aplikací imunoglobulinů metodou rapid push (tedy v podobě subkutánního podání imunoglobulinů přímo ze stříkačky bez použití aplikační pumpy) po převedení z aplikace SCIG subkutánní pumpou nebo z IVIG. Studie probíhala od července 2013 do února 2016 v deseti českých centrech pro diagnostiku a léčbu imunodeficiencí a bylo do ní zařazeno padesát pacientů s primární imunodeficiencí (PID) – 21 mužů průměrného věku 35,1 roku a 29 žen s věkovým průměrem 49,3 roku. Vedle vysoké kvality života a spokojenosti, která stoupala v průběhu celého sledování, studie potvrdila, že uvedená léčba u pacientů s primární imunodeficiencí vede mj. k významnému poklesu výskytu závažných bakteriálních infekcí. Vysokou míru spokojenosti také nepřímo dokládá fakt, že 90 procent nemocných pokračuje v subkutánní aplikaci 20% imunoglobulinu i po ukončení studie.

K VĚCI

Zkušenosti s podáním 20% subkutánního imunoglobulinu v dvoutýdenních intervalech

Kasuistika pacienta s běžným variabilním imunodeficitem

Pacient, ročník 1987, byl odeslán do Ústavu imunologie 2. LF UK a FN v Motole praktickým lékařem k imunologickému vyšetření pro recidivující infekce horních cest dýchacích, které se objevily v posledních dvou letech a téměř vždy si vyžádaly antibiotickou léčbu. Provedeným imunologickým vyšetřením byla zjištěna významná hypogamaglobulinémie ve všech třídách a snížená tvorba specifických postvakcinačních protilátek. Po vyloučení sekundárních příčin hypogamaglobulinémie byla stanovena diagnóza běžného variabilního imunodeficitu. Tento závěr potvrdilo také cytometrické vyšetření subpopulací B lymfocytů, které potvrdilo snížený počet zralých forem B lymfocytů a zvýšení počtu méně zralých buněk (tranzitorních a naivních B lymfocytů).

Vzhledem k diagnóze, klinickým obtížím a laboratorním nálezům byla indikována substituční imunoglobulinová terapie. Během této léčby, která zpočátku probíhala formou IVIG, se u pacienta při kanylaci žíly, tedy před aplikací IVIG, rozvíjí úzkostný stav až charakteru vegetativní reakce s nevolností, třesem, tachykardií. Po zklidnění nemocného proběhlo podání samotného léčiva vždy bez rozvoje nežádoucích účinků. Tyto úzkostné stavy se u pacienta objevovaly opakovaně, a proto mu byla nabídnuta změna substituční léčby na SCIG. Po vzájemné dohodě s pacientem bylo zvoleno podání 20% subkutánního imunoglobulinu stabilizovaného L‑prolinem s aplikací metodou rapid push. Po publikaci výsledků s alternativním dvoutýdenním podáním byl nemocný po edukaci jeho partnerky, která mu SCIG aplikovala, převeden na nový dávkovací režim. Terapie v tomto alternativním dávkování byla velmi dobře tolerována, bez rozvoje nežádoucích účinků či obtíží s aplikací a umožnila dosažení dlouhodobě stabilních plazmatických koncentrací IgG.

Kasuistika pacientky se sekundární imunodeficiencí

Pacientka, ročník 1948, byla do Ústavu imunologie 2. LF UK a FN v Motole odeslána z plicní kliniky pro recidivující respirační infekce dolních cest dýchacích, včetně dvou atypických pneumonií, které se u ní objevily v posledních dvou letech po ukončení chemoterapie pro chronickou lymfocytární leukémii. Ta byla diagnostikována v roce 2011 a léčena chemo‑imunoterapií v režimu R‑FC (rituximab, fludarabin, cyklofosfamid). Po ukončení této terapie dochází k rozvoji významné hypogamaglobulinémie s poklesem ve všech třídách imunoglobulinů.

Vzhledem k diagnóze a klinickým projevům sekundárního imunodeficitu byla indikována imunoglobulinová substituční terapie. Podání IVIG bylo komplikováno horším žilním přístupem a omezenou možností opakované kanylace žíly, proto bylo rozhodnuto o převedení na SCIG ve formě 20% subkutánního imunoglobulinu stabilizovaného L‑prolinem a podávaného metodou rapid push. Vzhledem k velké dojezdové vzdálenosti pacientky do FN Motol a její obtížné edukaci byla nakonec zvolena možnost aplikace v alternativním prodlouženém dávkovacím režimu v domácím prostředí za asistence proškoleného zdravotnického personálu. Pacientce je tedy aplikováno 20 ml do dvou aplikačních míst jednou za 14 dní. Subjektivně je s nastavenou terapií spokojena, nežádoucí účinky terapie neudává. Subjektivní a klinický stav odpovídá také laboratorním nálezům, které potvrzují dosažení uspokojivé a stabilní plazmatické koncentrace IgG.

Zdroj: MT