PragueONCO: Válka karcinomu pankreatu vyhlášena

Diskusi u kulatého stolu předcházel blok přednášek Karcinom pankreatu – setrvalá beznaděj? Neformální debata u kulatého stolu však jako by si dala za cíl zlomit skepsi, která stran diagnostiky, léčby a prognózy pacienta s tímto onkologickým onemocněním panuje. I v názvu zněl příslib lepší perspektivy: Karcinom pankreatu – konečně nové možnosti.

Diskusi zahájil prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., a představil své spolupředsedající – prof. MUDr. Jindřicha Fínka, Ph.D., a prof. MUDr. Rostislava Vyzulu, CSc.

Podle statistických údajů z roku 2010 (SVOD) byl karcinom pankreatu diagnostikován u 2 034 pacientů a 1 724 nemocných na toto onemocnění zemřelo. Od roku 2002 se rozevírají nůžky mezi roční incidencí a mortalitou, ale stále ne tolik, jak bychom si přáli a jak k tomu dochází u jiných onkologických diagnóz, například u karcinomu prsu. Ten se diagnostikuje po zavedení celoplošného screeningu v časných stadiích, což není případ pankreatického karcinomu. Právě z těchto důvodů směřovala první otázka prof. Petruželky k doc. MUDr. Bohumilu Seifertovi, Ph.D., místopředsedovi Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP a přednostovi Ústavu všeobecného lékařství 1. LF UK, který má současně specializaci gastroenterologa.

Lze v současnosti nebo blízké budoucnosti zlepšit diagnostiku karcinomu pankreatu a zejména zvýšit záchyt tohoto onemocnění v časných stadiích?

Je totiž všeobecně známo, že karcinom pankreatu ve většině případů probíhá v počátečních stadiích zcela bezpříznakově, až případný obstrukční ikterus nastartuje diagnostický proces.

„Přestože statistické údaje z posledních let jeví náznak optimističtějšího vývoje, nevím, jak by mohli lékaři první linie tuto z mnoha pohledů nevděčnou chorobu diagnostikovat dříve. Rád bych poskytl návod, jak diagnostiku zlepšit, ale v současnosti nevím jak. Pravděpodobně by pomohlo zaměřit se na rizikové skupiny, které by budoucí výzkum vytipoval, a pak na ně zacílit jak preventivní působení, tak i včasnou velmi specializovanou diagnostiku, která by vedla k záchytu karcinomu pankreatu v nízkých stadiích,“ uvedl doc. Seifert.

Profesor Vyzula podotkl, že se v žádném případě nejedná o nezájem nemocných o své zdraví, ale o skutečnost, že karcinom pankreatu zpočátku postrádá jakékoli příznaky. Sice známe rizikové faktory, ale v laické společnosti nejsou dostatečně známy. Je otázkou, do jaké míry by v tomto případě pomohla edukační kampaň. Případný celoplošný screening zatím postrádá zhodnocení svého opodstatnění. Otázkou je, zda by časná diagnostika zlepšila dobu přežití, která je v současnosti i při diagnostice v raných stadiích poměrně krátká, pětileté přežití vykazují celkem pouze 4 % nemocných. Většina se nedožije ročního výročí své diagnózy. „Uvidíme, co přinese testování genomu, zda dokáže odhalit zátěž,“ uzavřel prof. Vyzula.

Ke všeobecné skepsi přidal profesor Fínek své zkušenosti s pacienty, kterým diagnostikoval karcinom pankreatu v poměrně časném stadiu, ale léčebný úspěch nebyl příliš výrazný. Po operaci byli 4–5 měsíců v kompletní remisi a za další tři měsíce došlo k masivnímu metastazování do všech parenchymatózních orgánů. „I tato malá skupina ve mně vzbuzuje skepsi v posuzování významu preventivních zásahů,“ uvádí profesor Fínek.

Profesor Petruželka tomuto názoru oponoval tím, že má smysl zachytit onemocnění včas. Jsou však histologické typy nádoru, u nichž nelze terapeuticky prognózu pacienta ovlivnit, ani když je nádor zachycen včas, tedy malý a lokalizovaný bez lokální či vzdálené progrese.

Podle profesora Vyzuly je agresivita pankreatického karcinomu jeho základní charakteristikou. „Velice brzy progreduje a metastazuje. Z prezentovaných studií vyplynulo, že operace a radioterapie neměly takový efekt jako chemoterapie, která je v současnosti zatím ještě nedokonalá. NIH vyhlásily zhruba před rokem válku malobuněčnému karcinomu plic a karcinomu pankreatu. Je zapotřebí v terapii těchto chorob hodně učinit, ale bez cílené agresivní terapie prognózu nemocných nezměníme,“ řekl profesor Vyzula.

Prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc., doplnil, že v diagnostice přece jen rezervy jsou. Denním chlebem chirurga jsou případy, kdy řeší bolesti v epigastriu. Je zvykem vše, co bolí vpravo, považovat za žlučníkové potíže, co bolí vlevo, za žaludeční. Ikterus je známkou buď infekční hepatitidy, nebo dietní chyby. Na karcinom pankreatu se myslí velmi vzácně, přičemž vůbec nejde o vzácné onemocnění. Primářka MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, potvrdila, že pacienti přicházejí po měsících neúspěšné léčby pro bolesti, případně pro obstrukční ikterus bez toho, aby se objasnila původní příčina potíží, což může být právě karcinom pankreatu. „Jsem přesvědčena, že se stesky pacientů podceňují a pacienti se takzvaně zbytečně nevyšetřují,“ vyjádřila své zkušenosti prim. Prausová.

Oponoval jí doc. Seifert: „Česká republika je pověstná tím, že má dvojnásobnou návštěvnost u lékařů, než je evropský průměr. Dostupnost základních vyšetření, jako je například ultrazvuk, je dramaticky vyšší než například ve Velké Británii. Výsledky ultrazvukového vyšetření může mít český praktický lékař do dvou dnů. Máme srovnání se zahraničím?“ Z výsledků srovnání zemí EU jasně vyplynulo, že Velká Británie a Irsko má nejhorší výsledky, co se týče doby přežití ve všech malignitách, uvedla prim. Prausová. Prof. Fínek upřesnil, že 16 % onkologických onemocnění jsou sekundární malignity a je statisticky prokázáno, že tyto případy mají horší prognózu než primární onkologická onemocnění. Dispenzární systém nám umožňuje včasné cílené vyšetření. V případě karcinomu pankreatu je základem diagnostiky ultrazvukové vyšetření „středu těla člověka“, jak už před deseti lety navrhoval profesor Žaloudík.

Kudy vést léčbu?

Dalším bodem k diskusi byla možnost zlepšení léčebných výsledků. Konsensus všech přítomných byl jednoznačný: Možnost tu je, ale jde spíše o nutnost, protože „horší to už být nemůže“. Půjde o chirurgické metody, a to především v případě lokálních a ohraničených tumorů?

K tomu se vyjádřil prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc. „V roce 1995 byla publikována metaanalýza sledování asi 80 000 pacientů po operaci pro duktální karcinom pankreatu, kde vyšla doba přežití kolem jednoho roku. Pokud nemocný přežije dva roky, měla by se přehodnotit histologická diagnóza. Snaha o radikální chirurgické řešení karcinomu pankreatu prostě nemá smysl. Od té doby sice došlo k pokrokům, ale výsledky optimismus nepodporují. Index mortality k incidenci v roce 1989 byl 0,91, v roce 2010 činil 0,85. I po radikální operaci se objevují lokální recidivy.“

Profesor Vyzula uvedl, že mezi jeho pacienty jsou i takové případy, kdy pacienti se stejnou histologickou diagnózou a stejným léčebným postupem mají delší dobu přežití. Proč? Odpověď zatím neznáme.

Profesor Petruželka připomněl paralelu, že u karcinomu prsu významně zlepšilo prognózu pacientek zavedení adjuvantní terapie do léčebného schématu. Nasazení adjuvantní terapie po prs šetřící operaci je však nesrovnatelně jednodušší než po velmi závažném výkonu na pankreatu. Může adjuvantní léčba zlepšit prognózu pacientů s časným stadiem karcinomu pankreatu? Konsensus diskutujících byl opět jednoznačný: jistě, to lze předpokládat.

„Deprese z diagnózy karcinomu pankreatu nepostihla jen nás klinické onkology, ale zřejmě i farmaceutický výzkum, který získal respekt před onemocněním, které léčbě úporně vzdoruje,“ komentoval profesor Fínek současnou situaci. „S výjimkou karcinomu pankreatu máme na jednu onkologickou diagnózu více léků než pacientů, takže je čas zaměřit se i na ‚beznadějné choroby‘. Adjuvance jednoznačně povede k lepším výsledkům.“ Názor, že posunutí razantní terapie do adjuvance má smysl, podpořila i prim. Prausová. „Všem pacientům nelze podat agresivní terapii, jde o velmi komplexní problém, který nemá univerzální řešení. Ale pacientům v dobrém stavu je vhodné podat léčbu, od které lze očekávat maximální efekt, tedy i agresivní terapii.“

Profesor Vyzula uvedl, že léčebné výsledky u jednotlivých diagnóz jsou do jisté míry úměrné tomu, kolik se věnuje do výzkumu terapeutických modalit. „Zlepšení jsme zaznamenali u karcinomu ledvin, nemalobuněčného plicního karcinomu a nyní přichází doba karcinomu pankreatu a malobunečného karcinomu plic. V zájmu nás všech je připojit se k mezinárodním výzkumným programům.“

„Důležitá je i zpětná vazba a sdílení našich českých informací,“ diskutovala prim. Prausová. „Určitě by bylo výhodou mít i registr pacientů s karcinomem pankreatu.“

Kdy je ten správný čas na agresivní terapii?

„Kdy může pacient po radikální operaci na pankreatu podstoupit agresivní terapii?“ ptal se prof. Petruželka. Profesor Ryska odpověděl: „U pacientů, kteří jsou po operaci v dobrém stavu, tedy minimálně u 30–40 % nemocných, lze zahájit agresivní terapii do 10 dnů od výkonu.“

Chirurgové navrhují, že tzv. R1 resekce, tedy kdy nalézáme v reziduu mikroskopické změny, jsou ideálními případy pro agresivní adjuvantní terapii. Uvítali by sjednocení léčebných protokolů v centrech poskytujících onkologickou péči vysokému počtu nemocných.

Velmi palčivou otázkou je, jak postupovat v případě asymptomatických pacientů. Není jednoduché říci zdánlivě zdravému člověku: „Máte karcinom slinivky, půjdete na operaci a pravděpodobně budete mít další zdravotní komplikace.“ Je také nutné odlišit, zda jde skutečně o nemocného s nádorovým onemocněním v případě sonograficky či jinak zjištěné expanze slinivky, nebo o chronickou pankreatitidu, kde by byl chirurgický výkon kontraindikován. Je též nutné správně odlišit i falešně pozitivní případy, kdy jakýkoli invazivní výkon může stav pacienta jen zhoršit.

Doc. Seifert vznesl námitku, že ultrazvuk není suverénní diagnostickou metodou. Co tedy lze v praxi považovat za relevantní vyšetření s vysokou specificitou pro karcinom pankreatu? CT? Magnetickou rezonanci? Pozitronovou emisní tomografii? Skeptický konsensus nepřijal žádnou ze jmenovaných jako prioritní diagnostickou metodu. Ovšemže záleží na zkušenosti radiodiagnostika.

A jak na tom jsme s farmakoterapií?

Profesor Petruželka tvrdí, že všichni pacienti si zaslouží být zařazeni do klinických studií. Současně je nutné se zamyslet nad vznikem registrů, které jsou zdrojem klinických zkušeností, které mají k praxi blíž než (registrační) klinické studie.

V přehledu farmakoterapie připomněl profesor Petruželka zavedení gemcitabinu (1996) a erlotinibu (2005) do léčby karcinomu pankreatu. Kombinace obou léků přinesla prodloužení doby přežití o dva týdny. Tato kombinace se v současnosti nepoužívá. V roce se objevil režim FOLFIRINOX (leukovorin, 5‑fluorouracil, irionotekan a oxaliplatina), který prodloužil medián přežití na 11,1 měsíce. V roce 2012 byl uveden paklitaxel vázaný na albumin (Abraxane) v první linii léčby u metastatického karcinomu pankreatu, který se užívá v kombinaci s gemcitabinem. Kombinace nab‑paklitaxelu a gemcitabinu prokazuje signifikantní zlepšení mediánu přežití proti samotnému gemcitabinu (8,5 vs. 6,7 měsíce) a 28% snížení rizika úmrtí.

U režimu FOLFIRINOX uvedl profesor Petruželka vyšší výskyt neutropenie oproti kombinaci nab‑paklitaxelu s gemcitabinem.

Jak vybrat správného pacienta pro správnou terapii?

Podle profesora Fínka je režim FOLFORINOX pro pacienty s karcinomem pankreatu toxický a v plzeňském Komplexním onkologickém centru s ním nemají optimální zkušenosti. Proto dávají v Plzni přednost režimu FOLFOX, přestože tento postup není podpořen daty z klinických studií. Přínos gemcitabinu vidí profesor Fínek jako zcela okrajový. Líbila by se mu kombinace FOLFOX s paklitaxelem vázaným na albumin.

Na ASCO GI byla prezentována klinická studie zkoumající kombinaci režimu FOLFOX s paklitaxelem vázaným na albumin a je jen otázkou času, kdy budou k dispozici alespoň předběžné výsledky. Studie fáze I prokázaly dobrou snášenlivost, takže tato kombinace postoupí do klinických studií fáze II.

Profesor Vyzula se zastával režimu FOLFIRINOX, který má své opodstatnění i u jiných onkologických diagnóz (u metastatického kolorektálního karcinomu jsou zatím pozitivní empirické zkušenosti). Primářka Prausová dodává, že u režimu FOLFIRINOX je extrémně důležitý výběr pacienta s dobrým performance status (PS 0–1) a bez závažných komorbidit. Shodou všech zúčastněných je indikace režimu FOLFIRINOX: mladší pacienti s PS 0–1, bez komorbidit, s resekčním nálezem mikroskopických reziduí (R1). V tom případě musí být léčba agresivní (radioterapie a chemoterapie).

Profesor Fínek upozornil přítomné, že 98 % pacientů má v době diagnózy již potenciálně diseminované onemocnění a agresivní léčba má své opodstatnění. V názorech jej podpořil profesor Vyzula, který doslova uvedl, že je odpůrcem redukce dávek z důvodu možné toxicity (k tomu dochází ve většině případů režimu FOLFIRINOX, který snese jen malá část pacientů) a nemá smysl podávat onkologickým pacientů „lentilky“. Když léčit, tak agresivně, protože karcinom pankreatu je agresivní onemocnění. Naději přinesou studie ověřující účinnost a tolerabilitu paklitaxelu vázaného na albumin v kombinaci s již zavedenými režimy (FOLFOX). Onkologové netrpělivě čekají na výsledek studií, které ověřují účinky paklitaxelu vázaného na albumin v adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem pankreatu.

Závěr, který z jednání u kulatého stolu vyplynul, je téměř jednoznačný: ani včasná diagnostika sama o sobě nepřináší výrazné zlepšení prognózy nemocných s karcinomem pankreatu. Bylo prokázáno, že chirurgická resekce a radioterapie nemají vliv na dobu přežití. Naději však onkologové spatřují v agresivní léčbě (zejména u pacientů v dobrém klinickém stavu), v níž se v poslední době úspěšně prosazuje paklitaxel vázaný na albumin (nab‑paklitaxel, Abraxane) v kombinaci s dalšími léčebnými režimy.

Zdroj: Medical Tribune