Pozor na interakce při onkologické léčbě

Na programu letošních Brněnských onkologických dnů byl 11. dubna i blok přednášek na téma Interakce v onkologii, kde mimo jiné zazněly dvě prakticky pojaté přednášky. První z nich se zaměřila na deset nejčastějších možných interakcí onkologických léčiv s potravinovými doplňky a fytofarmaky, s nimiž se dnes lékař ve své ordinaci může setkat, jako druhá zazněla přednáška na téma Fytofarmaka a jejich využití při terapii nežádoucích účinků onkologické léčby.

Jak obě přednášející zdůraznily, je velmi důležité, aby lékař věděl nejen o všech lécích, ale i o potravinových doplňcích a fytofarmakách, které pacient užívá. Bohužel se tak často neděje, přitom právě tyto přípravky mohou velmi výrazně zasahovat do probíhající onkologické terapie. Při doporučování fytofarmak pro úlevu od nežádoucích účinků onkologické léčby by mělo být snahou lékaře doporučit výrobek, který je registrován nebo standardizován nebo jinak jasně definován.

„Téměř 30 procent pacientů během systémové onkologické léčby užívá potravinové doplňky a fytofarmaka v potenciálně nebezpečných kombinacích. Onkolog by měl znát základní metabolizační cesty jednotlivých onkologických přípravků, aby byl schopen porovnat vzájemnou interferenci spolu s nimi užívaných složek stravy, potravinových doplňků a fytofarmak,“ uvedla ve své přednášce MUDr. Jana Halámková z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno a připomněla běžně užívanou stupnici interakcí:

0 nedochází k žádné lékové interakci,

1 dochází ke zcela minimálním změnám, není třeba upravovat dávkování,

2 zjištěny změny malého rozsahu, ačkoli není třeba upravovat dávkování, někdy je nutné posunout dobu podávání jednoho z léků,

3 zjištěné změny jsou středně velké, u některých pacientů je třeba změnit dávkování na základě výsledků klinického/laboratorního vyšetření,

4 zjištěny velké změny, u většiny pacientů nutno změnit dávkování na základě výsledků klinického/laboratorního vyšetření,

5 současné podávání s sebou nese velmi závažné riziko, které je třeba individuálně porovnat s předpokládaným přínosem příslušného léku; rozhodne‑li se lékař pro podávání takové kombinace, je třeba změnit dávkování léků podle klinického a laboratorního vyšetření,

6 výrobce upozorňuje, že současné podávání obou léků je kontraindikováno.

Top 10 potravinových doplňků a fytofarmak, které by měl každý onkolog znát (CYP3A4)

Třezalka tečkovaná

Patří k nejhojněji užívaným potravinovým doplňkům. Užívá se nejčastěji pro antidepresivní účinky, léčbu úzkosti, nespavosti a premenstruační syndrom. Jejími složkami je i hyperforin, hypericin či pseudohypericin a je významným induktorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6, CYP2C19, CYP2E1 a P‑glykoproteinu. Tato bylina má širokou škálu interakcí. Třezalka např. snižuje expozici aktivního metabolitu irinotekanu SN 38 in vivo až o 42 procent. Tato bylina užívaná v jakékoli formě může ovlivnit užívání antivirotik, imunosupresiv, blokátorů kalciových kanálů, onkologik, warfarinu, triptanů, SSRI, tricyklických antidepresiv, perorálních kontraceptiv, alkoholu, alprazolamu, digoxinu, statinů či analgetik.

Grapefruit, šťáva z pomela, sevillský pomeranč a karambola

Hojně užívané citrusové plody obsahují např. bergamotin, dihydroxybergamotin, naringin nebo kvercetin. Grapefruitová šťáva je významným inhibitorem střevních CYP3A4 a dalších CYP. U citronů se tento efekt neprokázal. Užívání grapefruitové šťávy nejen současně s lékem, ale i ve 12hodinovém odstupu může zásadně ovlivnit interakci s léčivem. Popsáno bylo přes 420 interakcí: s antibiotiky, inhibitory HMG‑CoA reduktázy, imunosupresivy, blokátory kalciových kanálů, modulátory CNS, antihistaminiky, antiarytmiky, analgetiky či onkologiky. V závažnosti interakcí se grapefruitová šťáva pohybuje od stupně 3 (etoposid, sunitinib) přes stupeň 4 (fentanyl) a stupeň 5 (vinflunin, lapatinib, docetaxel) až po stupeň 6 (everolimus). Nutno připomenout, že caramboxin obsažený v karambole je neurotoxin, který může v kombinaci s některými přípravky zapříčinit až ledvinné selhání.

Granátové jablko

V současné době je mezi pacienty velmi populární výtažek z granátového jablka, které je známo svým antikarcinogenním, hypolipidemickým a antihypertenzním efektem. Antikarcinogenita byla popsána prostřednictvím indukce apoptózy inhibicí MMP2/MMP9 a aktivace tkáňového inhibitoru TIMP2. V souvislosti se současným užíváním statinů zde ale může docházet k vysokému riziku rhabdomyolýzy. Kromě CYP2C9 ovlivňuje i CYP3A4, což je příčinou interference s warfarinem, takže může dojít ke zvýšenému riziku rozvoje krvácivých komplikací.

Ginkgo biloba

Je mezi pacienty oblíbená zejména pro svůj antioxidační, ale i antiedematózní, antihypoxický a rheologický účinek, který může vést až k riziku krvácení do centrálního nervového systému. Kromě toho může vyvolávat i alergie. Dochází zde k tzv. bifázickému efektu, což znamená, že v nízkých dávkách ginkgo biloba zvyšuje aktivitu CYP1A2 a CYP2D6 a ve vyšších dávkách ji naopak snižuje. Důležité je, že neovlivňuje inhibitory aromatázy a tamoxifen in vivo, ale pozornost je třeba věnovat její interakci s platinovými deriváty, antracykliny či alkylačními látkami.

Ploštičník hroznatý

Je velmi oblíbený zejména u pacientek s karcinomem prsu. V současné době je součástí řady přípravků pro menopauzální obtíže a pro uklidnění. Tato bylina může přes CYP3A4 zvyšovat toxicitu doxorubicinu a docetaxelu a může zvýšit efekt CDDP. Popsána in vitro byla i interference s tamoxifenem.

Vodilka kanadská

Je součástí čajů na zažívací obtíže, kterými pacienti při onkologické léčbě trpí poměrně často. Používána je i na léčbu infekcí, menstruačních bolestí a pro svůj antiedematózní efekt. Prodlužuje ale interval QTc a např. se současným užíváním setronů je pacient ohrožen arytmií, u zvířecích modelů bylo popsáno zvýšené riziko karcinomu jater.

Ženšen pravý

Zlepšuje erekci, imunitu, hypertenzi, únavu i postmenopauzální syndrom. Byl popsán i jeho antiproliferativní efekt. Zaznamenány byly interakce s antikoagulancii, hypolipidemiky, antidepresivy i imatinibem. Důležité je dbát na nutnost jeho vysazení sedm dní před operací, protože hrozí riziko krvácení, ale časté jsou i pooperační mánie při užívání tohoto přípravku. Nežádoucím účinkem při překročení dávek může být hypertenze, nervozita, nespavost i kožní reakce.

„Vždy bychom měli znát všechny přípravky, které pacient užívá. Měli bychom se ptát i na dietní zvyklosti nemocného a informovat ho o možných závažných interakcích, které může neodborná fytoterapie vyvolat. Je nutné vzbudit v pacientovi důvěru, aby se nebál odmítnutí. Je třeba sledovat i neočekávanou toxicitu standardní léčby, případně i její překvapivou efektivitu,“ uzavřela MUDr. Halámková.

Ovlivnění nežádoucích účinků onkologické léčby fytofarmaky

Na to, jak v klinické praxi využívat některá fytofarmaka při terapii nežádoucích účinků onkologické léčby, se zaměřila PharmDr. Alice Sychrová, Ph.D., z Ústavu přírodních léčiv Veterinární a farmaceutické univerzity v Brně.

„Třezalku bych nedoporučila žádnému pacientovi. Zatím se mi v mé praxi nepodařilo najít nikoho, pro koho by byla vhodná,“ souhlasila hned v úvodu přednášky s varováním dr. Halámkové.

Jak zdůraznila, k fytofarmakům je potřeba přistupovat jinak, než je zvykem v klasické farmakoterapii. Nejedná se o jednu účinnou látku, ale obvykle o extrakt s více účinnými látkami, a proto se těžko odhadne přesný mechanismus účinku. Nespornou výhodou ale je, že látky se mohou vzájemně potencovat, přičemž je obvykle pozorován adjuvantní nebo synergický účinek. „Nesmíme zapomenout, že fytofarmaka mohou existovat ve formě doplňků stravy nebo i registrovaných léčiv, přičemž je‑li možnost, sahejme raději po registrovaných léčivých přípravcích, které mají zcela jasně definovanou strukturu extraktu či přesné dávkování,“ zdůraznila PharmDr. Sychrová.

K výhodám fytoterapie podle ní patří menší množství nežádoucích účinků a toxicity, interakcí a kontraindikací, ale i již zmíněná potenciace účinku, volný prodej a roky tradičního užívání. K nevýhodám naopak patří skutečnost, že nelze zcela objasnit mechanismus účinku. Důležité je i to, že vnější vlivy stejně jako způsob zpracování mají význam v produkci obsahových látek, což je problém u pacientů, kteří si připravují své přípravky doma. Většina výrobců se dnes již snaží co nejvíce standardizovat a definovat i ty přípravky, které se vyskytují ve formě potravinových doplňků.

Jak PharmDr. Sychrová zdůraznila, fytoterapie bude vždy jen adjuvantní a preventivní terapií, která bude spíše zaměřena na méně závažné nežádoucí účinky léčby s cílem zvýšit kvalitu života pacientů. Účinnost fytoterapie v léčbě některých nežádoucích účinků onkologické léčby prezentovala i na základě dat z řady klinických studií provedených na základě evidence‑based medicine.

Hojení ran u radiačních popálenin

Hojně užívaným přípravkem je aloe vera známá pro své účinky antioxidační (stimuluje endogenní AOX systémy), antiflogistické (snižuje syntézu PGE2, IL‑7, IL‑8, IL‑1β, TNFα), antimikrobiální, antivirové a antifungální. Nicméně provedené klinické studie až tak pozitivní nejsou. V pilotní studii (n = 60, pacienti s karcinomem prsu, pánve, hlavy nebo krku), kde byl gel aloe používán lokálně 2× denně + 2 týdny po radioterapii, u pacientů s větší léčenou plochou a vyšší dávkou radiace, byl léčebný efekt potvrzen. Nicméně metaanalýza studií (1996–2007; n = 500) efekt aloe nepotvrdila. Avšak jiná metaanalýza hodnotící efekt aloe vera na klasické popáleniny její pozitivní efekt potvrdila.

Lépe si stojí měsíček lékařský, jehož mechanismus účinku zvyšuje epitelizaci a regeneraci, má protizánětlivý a antiedematózní účinek. Obě prezentované studie cílené na pacientky s karcinomem prsu po RT potvrdily efektivitu této byliny. Měsíček snižoval akutní dermatitidu, podílel se na snížení přerušování RT a pacienti hlásili menší radioterapií indukované bolesti.

Mukositida

Je dalším častým NÚ onkologické léčby. „Důležitá je zde zejména prevence a preventivní péče o dutinu ústní. Roztoky by měly být nedráždivé, netoxické a pacientovi příjemné, ideálně používané každé dvě hodiny. Alternativou gelových přípravků může být aloe vera (ústní voda), která v tomto případě prokázala ve studiích lepší výsledky než u radiačních popálenin,“ uvedla PharmDr. Sychrová.

Antioxidační účinek má zelený čaj a díky antioxidačnímu a antiflogistickému účinku je vhodný i měsíček lékařský (2% ústní voda). Heřmánek pravý je vyhledáván pro svůj antiflogistický účinek, ale sliznici vysušuje. Používána je i dezinfekčně aktivní máta peprná a šalvěj lékařská. Adstringentní a dezinfekční účinek má MY‑GA‑RA (tinctura ratanhiae, gallarum a myrrhae), dezinfekční, analgetický a epitalizační účinek má i med, kde však nesmíme zapomínat na jeho kariogenitu. Mukoprotektivní efekt má sléz lesní a lněné semínko.

Nevolnost

Vedle konopí se používá zejména zázvor lékařský, jehož mechanismus účinku je stejný jako setronů (vazba na receptor 5‑HT3). Zázvor je znám svojí cholinergní agonistickou aktivitou, ale i spasmolytickou a prokinetickou aktivitou a působí i jako antidiarhoikum. Je i stimulantem chuti k jídlu – zvyšuje gastrickou motilitu a sekreci.

Ve studii (n = 576, pacienti s různými druhy nádorů) byla pacientům podávána vysoká dávka (0,5–1,5 g práškového zázvoru denně) tři dny před chemoterapií a tři dny po ní. Výsledky ukázaly, že zázvor dokáže ovlivňovat nauzeu v akutní fázi, opožděnou již neovlivňuje. To potvrdila i následná metaanalýza studií. Další dvě studie, kdy se podával zázvor v kombinaci s granisetronem a dexamethasonem nebo ondansetronem a dexamethasonem, ukázaly vyšší účinnost kombinované formy než samotné klasické farmakoterapie, ve druhém případě bylo akutní střední až silné zvracení a následná nauzea sníženy o 37–47 procent.

Jak PharmDr. Sychrová připomněla, pro zvyšování chuti k jídlu se doporučují byliny obsahující hořké látky (např. hořec žlutý, zeměžluč, pelyněk, chmel) nebo zázvor, kurkumin či chilli papričky, které zvyšují sekreci trávicích šťáv, avšak musejí se užívat před jídlem.

Průjmová onemocnění

V této problematice je výběr fytofarmak i klinických studií značně omezený. „Lze doporučit pouze drogy s obsahem tříslovin (mochna nátržník, borůvka černá, kontryhel žlutozelený, řepík lékařský, ostružiník křovitý), protože třísloviny působí adstringentním a antibakteriálním účinkem, ale dnes již víme že inhibují i chloridové kanály, takže působí specifičtěji,“ vysvětlila dr. Sychrová. „Jen pozor na vysoký obsah tříslovin (10‒30 %) a jejich farmakokinetický interakční potenciál ve smyslu snížení absorpce ostatních léčiv.“

Obstipace

Důležitou roli zde hraje senna. Podle doporučení EMA je indikována k terapii krátkodobé a příležitostné obstipace. Jak připomíná PharmDr. Sychrová, neměla by se užívat déle než jeden až dva týdny a vždy po poradě s lékařem. Její efekt se dostavuje za 8‒12 hodin. Mechanismus účinku je zde jasný, zvyšuje se motilita střeva, má antiabsorpční efekt, zvyšuje propustnost, zvyšuje sekreci vody a elektrolytů do lumen. Příznivý efekt senny potvrdla studie (n = 600, pacienti s nádorovým onemocněním léčení opioidy) zaměřená na prevenci komplikací zácpy u dětských pacientů se zhoubným onemocněním léčených opioidy.

Zejména pro preventivní účinek proti chemoterapií indukovaným nežádoucím účinkům je dnes hojně užíván kurkumin. „Nepodařilo se mi dohledat studii, v níž by bylo zcela jasně řečeno, jestli je jeho užívání v průběhu onkologické léčby vhodné, nebo nevhodné. Nicméně je doložen jeho preventivní efekt v oblasti GIT toxicity, kardiotoxicity, hepatotoxicity, nefrotoxicity, ototoxicity a myelosuprese. Efekt kurkuminu je multifaktoriální, má protizánětlivý a silný antioxidační účinek. Jeho nespornou výhodou je to, že se klinicky nepotvrdila jeho toxicita. Jediné, na co je třeba dbát, je situace, kdy se zvyšuje biologická dostupnost kurkuminu kombinací s piperinem. Je‑li piperinu více (přes 30 mg v extraktu), je to již látka, která bude mít interakční potenciál,“ vysvětlila PharmDr. Sychrová.

Jak v závěru shrnuje, téma terapie nežádoucích účinků pomocí fytoterapie je velmi aktuální a na vědeckém poli zkoumané především v posledních letech. Klinických studií s onkologickými pacienty je nedostatečné množství a relevantní informace se vyskytují jen v cizojazyčné literatuře. Fytofarmaka se mohou stát adjuvantní terapií, ale vždy je třeba zohlednit aktuální stav pacienta včetně jeho dalších morbidit, medikací a potenciálních interakcí. Proto nesmíme zapomínat na aktivní kooperaci mezi onkologem a odborníkem doporučujícím bylinou léčbu.

Zdroj: MT