Použití aceklofenaku v revmatologické praxi

Aceklofenak řadíme do velké skupiny nesteroidních antirevmatik (NSA), která patří k nejčastěji používaným lékovým skupinám u nemocných s revmatickými chorobami, a to jak zánětlivými, tak i degenerativními. V revmatologii, ale také i v jiných lékařských oborech, je využívána hlavně jejich vlastnost působit analgeticky a protizánětlivě, v některých případech i antipyreticky. V případě zánětlivých revmatických onemocnění, kdy hlavními zástupci jsou revmatoidní artritida a ankylozující spondylitida, nemocní obvykle užívají NSA každodenně, v plných terapeutických dávkách, a to dlouhodobě po řadu let. V případech degenerativních kloubních potíží nemocní užívají NSA dle potřeby, ale často v maximálních dávkách. Typickým příkladem jsou vertebrogenní algický syndrom a dekompenzace např. gonartrózy.

Mechanismus působení NSA

Mechanismus účinku NSA jako protizánětlivě působících léků byl dlouhou dobu nepoznán. Již před více než 100 lety Felix Hoffman z firmy Bayer Industries poprvé úspěšně syntetizoval první NSA – kyselinu acetylsalicylovou, která byla nazvána aspirin. Teprve o 40 let později byla poprvé v literatuře zaznamenána endoskopická evidence nežádoucího účinku na zažívací trakt po užívání aspirinu. V 70. letech minulého století byla vyvíjena snaha o pochopení účinku NSA a vzniku GI toxicity, dále byly vyvíjeny různé molekuly s vlastnostmi NSA tak, aby byl zajištěn co nejnižší výskyt nežádoucích účinků při léčbě. Mechanismus účinku byl poprvé postulován v roce 1971. Vazbou na COX (cyklooxygenázu, resp. prostaglandin H2 syntetázu) a její inhibicí je vysvětlován hlavní, protizánětlivý účinek.

U zánětlivých kloubních onemocnění vzniká zánět nejčastěji v oblasti synoviální výstelky kloubních dutin jako odpověď tkání na poškození či chronické podráždění. Tento pochod zahrnuje celý komplex aktivace enzymů, uvolňování různých mediátorů, extravazaci tekutiny. Aktivací fosfolipázy A2 se z buněčných membrán polymorfonukleárů a endotelií uvolňuje kyselina arachidonová (KA). Tato je dále metabolizována cyklooxygenázou (COX) za vzniku prostaglandinů, z nichž zejména PGE2 hraje významnou roli jako mediátor zánětu (podporuje vasodilataci s následnou hyperperfuzí, zvyšuje vaskulární permeabilitu, působí jako pyrogen). Dalším produktem působení COX na KA je vznik tromboxanu A2. Ireversibilní blokáda tohoto tromboxanu v trombocytech kyselinou acetylsalicylovou se s úspěchem využívá v primární či sekundární prevenci ICHS, kdy je významně snížena adherence a agregabilita trombocytů.

COX koncept

Dle současných poznatků je jisté, že existují dvě (možná i více) izoformy COX. Řada buněk obsahuje nejen tzv. konstitutivní formu (COX‑1), ale i tzv. indukovatelnou formu (COX‑2), která je aktivována endotoxiny či jinými mediátory. COX‑1 se přirozeně vyskytuje v řadě tkání, je produkována trvale řadou buněk a je zodpovědná za fyziologickou produkci PG zejména v oblasti žaludku, dvanáctníku a ledvin. Blokáda této izoformy COX‑1 pomocí NSA je zodpovědná za nežádoucí účinky v oblasti GIT a ledvin. Druhá izoforma COX‑2 se sice přirozeně vyskytuje v mozku, ve většině ostatních tkání je však tvořena pouze po indukci zánětlivými mediátory. COX‑2 byla nalezena v leukocytech a v lidských synoviocytech postižených revmatickým procesem a zprostředkovává syntézu prostanoidů v procesu zánětu a bolesti. Rozdíly mezi selektivní blokádou COX‑1 a COX‑2 (tedy konstituční a zánětlivě indukovanou izoformou) u různých NSA přispívá k různě intenzivně vyjádřeným nežádoucím účinkům jednotlivých chemických skupin.

Objev dvou rozdílných forem COX, konstitutivní a zánětlivě indukované, vedl k intenzivní snaze o syntézu nových generací NSA, které by si zachovaly účinnost tradičních NSA, ale které by současně eliminovaly jejich nejzávažnější nežádoucí účinky, zejména riziko postižení gastrointestinálního traktu. Pro porovnání selektivní blokády COX bylo navrženo několik způsobů. Biochemická definice měří schopnost látky inhibovat in vitro purifikované rekombinantní enzymy COX‑1 a COX‑2. Za nejvíce relevantní model se v současné době považuje tzv. model plné lidské krve. V tomto modelu se aktivita COX‑1 (exprimována zejména v trombocytech) hodnotí podle plazmatické koncentrace tromboxanu B2 ve srážlivé krvi, aktivita COX‑2 (exprimována v monocytech/ makrofázích) podle plazmatické koncentrace prostaglandinu E2 po stimulaci bakteriálním lipopolysacharidem. Výsledky těchto testů se uvádějí jako IC50 pro COX‑1 a COX‑2, tedy takové koncentrace sledovaných NSA, které inhibují aktivitu COX‑1, resp. COX‑2 z 50 procent. Poměr COX‑2/COX‑1 se označuje jako farmakodynamický index, kdy hodnota tohoto indexu blízká 1 svědčí pro ekvipotentní inhibici obou izoforem, zatímco hodnota indexu výrazně menší než 1 ukazuje na preferenční inhibici COX‑2 izoformy. Čím je tato hodnota nižší, tím je blokáda COX‑2 selektivnější.

Nežádoucí účinky – NSA gastropatie

K nejzávažnějším nežádoucím účinkům nejen při dlouhodobé, ale i při krátkodobé léčbě NSA řadíme postižení zažívacího traktu (viz tab. 1). Gastrointestinální komplikace při medikaci NSA postihují nejčastěji žaludek a duodenum, ale díky systémovému efektu dochází k možným lézím i na tenkém a tlustém střevě. Negativní vliv NSA na gastrointestinální sliznice byl označen jako „gastropatie indukovaná nesteroidními antirevmatiky“. Tato NSA gastropatie se projevuje dyspeptickými potížemi, a nebo slizničními lézemi endoskopicky verifikovanými, které se označují jako PUB (Perforace, Ulcerace, Bleeding – krvácení).

NSA gastropatie se stává problémem epidemiologického rozsahu, který je způsoben širokým předpisem léků této lékové skupiny, zejména u starších jedinců. Přibližně u 20 % nemocných léčených denně NSA lze endoskopicky zjistit eroze GI sliznice nebo vředy. Naopak můžeme říci, že přibližně 60 % nemocných vyšetřovaných pro krvácení a perforace je uživateli NSA. Z některých epidemiologických studií prováděných v USA vyplývá, že ročně dochází přibližně k 200 000 případů krvácení do GIT a 10 až 20 000 úmrtí u nemocných, jimž byla předepsána NSA. V průběhu šesti měsíců užívání NSA 5 až 15 % nemocných s revmatoidní artritidou ukončí toto užívání z důvodu dyspepsie.

Předpokládané mechanismy poškození gastrointestinálního traktu

NSA působí poškození stěny zažívacího traktu za přítomnosti kyseliny v podstatě těmito mechanismy:

1. Požití NSA

\\ lokálním fyzikálně chemickým ovlivněním žaludeční slizniční bariéry, tedy přímou místní buněčnou toxicitou; ionizované formy NSA se koncentrují v buňkách epitelu a mění buněčnou permeabilitu,

\\ inhibicí žaludečních prostaglandinů vedoucí ke snížení produkce bikarbonátů a poruše dalších místních obranných prostředků.

2. Enterohepatální oběh může prodlužovat vystavení žaludeční sliznice působení NSA.

3. Systémovou inhibicí slizničních protektivních mechanismů cestou inhibice COX aktivity.

V oblasti žaludku a duodena existují obranné mechanismy, které jsou schopny do určité míry reparace a obrany vůči působení NSA. Jedná se o fosfolipidové rozhraní nad semipermeabilní viskózně elastickou gelovou vrstvou mucinu zesílenou bikarbonátovými ionty v neporušené vodní vrstvě, vytvářející pH neutrální rozhraní mezi epiteliálními buňkami sliznice a kyselým lumen. Zachovalou obnovu epiteliálních buněk také podporuje neporušená mikroa makrocirkulace sliznice. Významnou roli zde hraje produkce malých množství endogenních prostaglandinů, které inhibují sekreci HCL a pepsinu, podporují protekci sliznice, stabilizují lysosomální membrány buněk mukózy. Nově se uvádí i protektivní působení oxidu dusnatého (NO).

Protože dyspeptické symptomy nepředstavují významné varovné signály, resp. významné krvácení může vzniknout bez dyspeptických počátečních symptomů a naopak u řady nemocných trpících dyspepsií se endoskopickým ověřením neprokazuje výrazné postižení žaludeční sliznice, je důležité identifikovat faktory, které zvyšují riziko vzniku závažných GI nežádoucích účinků a určit postupy, jež mohou toto riziko snížit. Vzhledem k poznatkům o mechanismu působení NSA a znalosti gastroprotektivních účinků lze ze skupiny nemocných krátkodobě či dlouhodobě medikujících NSA vybrat více rizikovou skupinu (viz tab. 2), u níž je nutno s možností vzniku NSA gastropatie počítat a eventuálně jí i předcházet.

Aceklofenak

Aceklofenak je NSA, které patří do skupiny kyseliny fenyloctové, představuje její derivát, chemicky 2‑/2,6‑dichlorfenyl/amino‑fenylacetoxyoctovou kyselinu. Bylo zjištěno, že tento derivát má významný analgetický a protizánětlivý účinek s dobrou snášenlivostí. Při podání aceklofenaku byl pozorován nízký výskyt gastrointestinálních účinků, což přispívá k větší adherenci k léčbě zejména chronických degenerativních a zánětlivých kloubních onemocnění.

Farmakokinetika aceklofenaku

Aceklofenak podán p.o. se velmi dobře a rychle vstřebává, jeho biologická dostupnost je téměř 100 procent. Aceklofenak dosahuje maximální plazmatické koncentrace přibližně za 1,25 až 2 hodiny po požití a má silnou vazbu na bílkoviny (více než 99 %). Po jednotlivých dávkách nebyla pozorována kumulace hodnocená pomocí koncentrací v séru. Tmax je při současném příjmu potravy opožděn, avšak absorpce není ovlivněna. Eliminační poločas je přibližně 4 až 5 hodin. Farmakokinetické parametry, jako jsou Tmax, absorpce a distribuční objem aceklofenaku, se vzhledem k věku pacientů významně nemění, a proto není nutná redukce dávky u starších nemocných.

V játrech je aceklofenak pomocí CYP2C9 transformován na metabolity, k nimž řadíme 4’‑OH‑aceklofenak, 4’‑OH‑diklofenak a diklofenak, přibližně 70 až 80 % se eliminuje močí ve formě glukuronátu aceklofenaku a jeho dalších metabolitů.

Aceklofenak je v ČR indikován k léčbě bolesti a zánětlivých projevů při osteoartróze, revmatoidní artritidě a ankylozující spondylitidě. Doporučené dávkování aceklofenaku je 2× denně 100 mg a je dostupný ve formě potahovaných tablet pod firemním názvem Biofenac (fy Richter Gedeon). Jeho podání není doporučeno u pacientů, u nichž látky s podobným účinkem vyvolávají astmatický záchvat, bronchospasmus nebo kopřivkový exantém, dále u pacientů s krvácivými projevy, s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforací ve vztahu k předcházejícímu užití NSA, s aktivním žaludečním či duodenálním vředem, u pacientů se závažným srdečním selháním, se závažnou poruchou jaterních a ledvinných funkcí a u gravidních žen během posledních tří měsíců těhotenství.

Lékové interakce jsou obdobné jako u celé skupiny NSA, tedy je nutná opatrnost při současném podání s antikoagulancii, cyklosporinem A, chinolonovými antibiotiky, lithiem, digoxinem a methotrexatem.

Účinek aceklofenaku na mediátory zánětu a degradační enzymy

Aceklofenak ovlivňuje významným způsobem mediátory zánětu. Po jeho podání je inhibována syntéza IL‑1β, TNF a PGE2. In vitro byla pozorována inhibice COX‑1 a COX‑2 v plné krvi s větší selektivitou pro inhibici COX‑2.

Aceklofenak zabraňuje uvolňování PGE2 a indukuje snížení COX‑2 a syntézu mikrosomální prostaglandin E syntázy (mPGES‑1) v chrupavce pacientů s osteoartrózou. V kulturách chondrocytů získaných od těchto pacientů bylo pozorováno snížení COX‑2 a PGE2 indukované pomocí IL‑1β. Antagonista receptoru pro interleukin 1 (IL‑1Ra) hraje důležitou roli v degradaci chrupavky inhibicí aktivity interleukinu 1, a tím je schopen blokovat stimulaci PGE2 syntézy. Zdá se, že aceklofenak může modulovat PGE2 produkci právě zvýšením produkce IL‑1Ra a snížením oxidu dusíku.

Klinická účinnost aceklofenaku

Aceklofenak patří k efektivním analgetikům a protizánětlivým lékům s dobrým profilem snášenlivosti. Pro tyto schopnosti je jeho analgetického a protizánětlivého účinku využíváno u řady onemocnění zejména pohybového aparátu.

Osteoartróza

Artróza patří k chronickým zánětlivým kloubním onemocněním charakterizovaným ztrátou chrupavky s následnými klinickými projevy, jako je bolest zátěžová a klidová, v pokročilých stavech je i ztráta funkční schopnosti postižených kloubů. Léčba artrózy vzhledem k absenci léků vykazujících přínosný efekt na degradaci chrupavky je založena na podání takových látek, které ovlivňují její symptomy, a skupina NSA reprezentuje důležitou složku léčebných možností.

Prevalence artrózy je zejména ve starší populaci vysoká a NSA patří k široce užívané skupině léků odstraňujících tyto klinické projevy. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na GI trakt, jako jsou klinicky významné žaludeční ulcerace, krvácení a perforace, je potřeba pečlivě rozhodovat a volit léky s dobrým analgetickým profilem, dobrou tolerabilitou a minimálními nežádoucími účinky. Jako jedna z dobrých možností se jeví léčba aceklofenakem, který vykazuje vysokou míru účinnosti jako tradiční NSA a rovněž i vysokou míru tolerability jako preferenční NSA či selektivní COX‑2 inhibitory.

V rámci snižování analgetických projevů a léčby gonartrózy byly prováděny studie s aceklofenakem, které prokázaly nejméně stejnou účinnost, jakou vykazovala léčba diklofenakem, piroxikamem a naproxenem. Při podání u pacientů s gonartrózou aceklofenak vykazoval snížení bolesti, zlepšování funkčních schopností a pohybových aktivit pacientů ve stejném rozsahu jako u pacientů léčených diklofenakem, naproxenem a piroxikamem. Doba nástupu analgetického účinku se zdá podobná jako u srovnávaných NSA, přičemž významného zlepšení bolestivých symptomů bylo zaznamenáno již po dvou týdnech léčby. Ve srovnání s naproxenem bylo pozorováno významné snížení bolesti proti době před zahájením léčby v případě aceklofenaku u 75 %, v případě naproxenu pouze u 68,8 procenta.

V klinických hodnoceních u pacientů s gonartrózou a při srovnání s piroxikamem bylo pozorováno významné zlepšení intenzity bolesti a funkční kapacity po aplikaci obou léků. Flexe v postiženém koleni se však v případě aceklofenaku zlepšila rychleji, dobrého efektu bylo dosaženo již po dvou týdnech léčby.

V jiném klinickém hodnocení u pacientů s artrózou byla spotřeba tzv. záchranné medikace formou paracetamolu v prvních dvou týdnech statisticky významně nižší při podání aceklofenaku než u podání diklofenaku.

Revmatoidní artritida

RA je onemocnění, které se projevuje patologickým zánětlivým procesem v oblasti synoviální výstelky. Chronická synovitida vede k degradaci chrupavky a erozivním procesům v oblasti subchondrální kosti, jejímž následkem jsou deformace a deformity převážně drobných kloubů rukou a nohou. NSA lze v léčbě RA využít při potlačení synovitidy, při bolestivých stavech a jako podpůrnou léčbu základními DMARDs.

Byla prováděna klinická hodnocení, která prokázala srovnatelnou účinnost aceklofenaku s ketoprofenem, indometacinem, diklofenakem a tenoxikamem. V těchto komparativních studiích bylo prokázáno zmírnění bolesti hodnoceno pomocí VAS, zkrácení ranních ztuhlostí a celkové zlepšení hodnocené pacientem a lékařem, které bylo srovnatelné při podání všech NSA.

Ankylozující spondylitida

AS je chronické zánětlivé kloubní onemocnění, které postihuje axiální i periferní skelet. Hlavním klinickým projevem je významná ztuhlost a noční bolesti, které nutí pacienty k rozhýbání. Základním léčebným postupem je podání NSA, a vzhledem k nutnosti dlouhodobého podání je třeba volit NSA s dobrým bezpečnostním profilem. NSA léčba prokázala klinicky významný symptomatický vliv v případě krátkodobého analgetického působení, některá data ukazují i na skutečnosti, že NSA léčba ve střednědobém horizontu může mít statisticky významný (i když velmi mírný) vliv na biologické markery zánětu. V případě chronického dlouhodobého podání NSA lze z výsledků některých sledování usuzovat i na strukturální vliv na axiální skelet při chronickém dlouhodobém podávání oproti podávání „dle potřeby“, což podporuje představu chronického denního podání NSA u pacientů s AS. Ve srovnání s určitým standardem diklofenaku 150 mg/den byl hodnocen aceklofenak 200 mg/den jako stejně účinný a ekvivalentní.

V rámci klinických srovnávacích studií s naproxenem, tenoxikamem a indometacinem byl prokázán stejný účinek na ranní ztuhlosti, bolesti hodnocené pomocí VAS, byla pozorována lepší hybnost páteře. V průměru se po léčbě aceklofenakem zlepšily ranní ztuhlosti o 68 %, nebyly pozorovány rozdíly ve spotřebě záchranných analgetických dávek formou Paralenu a snášenlivost byla velmi dobrá.

Bezpečnostní profil aceklofenaku

Celková snášenlivost a bezpečnost aceklofenaku je velmi dobrá. V malém procentu výskytu se objevily nežádoucí účinky, jako jsou vertigo, dermatitida, pruritus a zvýšení jaterních testů. K nežádoucím účinkům řadíme dále dyspepsie, břišní dyskomfort, průjmovité stolice, zvýšení jaterních enzymů. Vzácné jsou závažné gastrointestinální projevy, jako jsou ulcerace, perforace a krvácení do GI traktu. Dále lze očekávat i vzestup tlaku krve a dekompenzaci ICHS, tedy stejné nežádoucí účinky, které lze pozorovat při podání všech NSA včetně koxibů.

Při hodnocení nežádoucích příhod byla celkově popsána lepší snášenlivost a nižší výskyt gastrointestinálních a jiných nežádoucích účinků aceklofenaku ve srovnání s naproxenem, piroxikamem, tenoxikamem a diklofenakem.

V rámci hodnocení bezpečnosti NSA byl srovnáván výskyt nežádoucích reakcí reportovaných při podání aceklofenaku, meloxikamu a rofekoxibu. Všechny nežádoucí reakce byly zaznamenávány do databáze farmakovigilance WHO centra pro mezinárodní monitorování v průběhu prvního roku, kdy jednotlivé molekuly NSA byly uvedeny na trh. Míra incidence nežádoucích reakcí (nežádoucí reakce/106 definovaných denních dávek) a 95% konfidenční interval byly pro aceklofenak 8,7 (6,1 až 12,0), pro meloxikam 24,8 (23,1 až 26,6) a pro rofekoxib 52,6 (49,9 až 55,4). Při podání aceklofenaku byla vykazována nižší incidence GI krvácení, abdominální bolesti a arteriální hypertenze než při podání meloxikamu, a rovněž nižší incidence GI krvácení, abdominální bolesti, jaterní toxicity, tromboembolických kardiovaskulárních příhod, arteriální hyperteze a otoků než při podání rofekoxibu.

V dalším klinickém hodnocení byly srovnávány nežádoucí účinky vznikající při medikaci aceklofenaku 2× 100 mg denně a diklofenaku 2× 75 mg denně u pacientů s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou a artrózou. Výskyt všech nežádoucích účinků včetně gastrointestinálních byl pro skupinu pacientů léčených aceklofenakem významně nižší, a rovněž počet pacientů, kteří léčbu přerušili a ukončili pro nežádoucí účinek, byl při léčbě aceklofenakem nižší. Tento trend lepší snášenlivosti byl zaznamenán i při srovnání s jinými NSA, jako jsou indometacin, naproxen, piroxikam a tenoxikam, kdy pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků v případě aceklofenaku byla 1,38× nižší v porovnání s výše jmenovanými.

Při populační studii prováděné ve španělském regionu byl hodnocen výskyt krvácení z horní části gastrointestinálního traktu u 180 995 dospělých jedinců, kteří užívali různá NSA (graf). Byly nalezeny velké rozdíly v incidenci, kdy ze všech sledovaných NSA měl nejmenší výskyt a nejnižší riziko krvácení z horní části GIT aceklofenak.

V rámci metaanalýzy 32 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií podání různých NSA bylo zjištěno, že všeobecné riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků bylo 1,54 (1,4 až 1,7) ve skupinách s podáním NSA oproti placebu při mediánu 28 dnů expozice NSA.

Z analýz v rámci jednotlivých typů NSA je zřejmé, že podání některých NSA, například indometacinu, představuje vyšší riziko, podání jiných NSA nižší riziko vzniku těchto gastrointestinálních komplikací a u většiny NSA tyto komplikace vznikají po více než jednom měsíci podávání. V rámci této metaanalýzy byla potvrzena skutečnost, že nemocní s osteoartrózou či revmatoidní artritidou (RR = 1,7, p = 0,035) mají významně vyšší riziko vzniku gastrointestinálních komplikací než nemocní bez těchto chorob (RR = 1,3, NS).

Závěry

Prevalence artrózy je zejména ve starší populaci vysoká a NSA patří k široce užívané skupině léků odstraňujících tyto klinické projevy. Také pacienti s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou často těží z dlouhodobé medikace NSA.

Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na GI trakt, jako jsou klinicky významné žaludeční ulcerace, krvácení a perforace, je potřeba pečlivě rozhodovat a volit léky s dobrým analgetickým profilem, dobrou tolerabilitou a minimálními nežádoucími účinky. Jako jedna z dobrých možností se jeví léčba aceklofenakem, který vykazuje vysokou míru účinnosti jako tradiční NSA, a rovněž i vysokou míru tolerability jako preferenční NSA či selektivní COX‑2 inhibitory.

Aceklofenak je ekvivalentně účinný ve srovnání s tradičními NSA v léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, akutního lumbaga, tlumí účinně i pooperační bolesti, přičemž gastrointestinální tolerance je obecně lepší. Tato dobrá gastrointestinální snášenlivost zůstává zachována i při současném podávání malých dávek kyseliny acetylsalicylové v kardioprotektivní indikaci. Konečný výběr léčby pomocí NSA a eventuálně prevence NSA gastropatie u jednotlivých nemocných závisí na řadě faktorů, jež zahrnují rizikové faktory, osobní zkušenosti lékaře a nemocného s jednotlivými přípravky i finanční náročnost takto vedené léčby.

Zdroj: Medical Tribune