Postup adjuvantní léčby podtrhuje důležitost časné diagnostiky melanomu

Jedním z trendů současné onkologie solidních nádorů je posun inovativní terapie do stále časnějších fází onemocnění. Více než kde jinde to platí u maligního melanomu. Zde byla donedávna adjuvantní cílená léčba nebo imunoterapie vyhrazena pro pacienty ve stadiu III. Novější evidence ukázala, že pacienti ve stadiu IIB a IIC jsou k rekurenci onemocnění srovnatelně rizikoví a také oni z adjuvantní léčby významně profitují. Léčbou volby je pro ně imunoterapie zacílená na kontrolní bod imunitní reakce PD-1. I v České republice je nyní pro toto stadium imunoterapie dostupná, a to prostřednictvím inhibitoru PD-1 pembrolizumabu. O tom, co to znamená pro organizaci péče, se hovořilo na diskusi u kulatého stolu pořádané nakladatelstvím Medical Tribune.

 Maligní melanom představuje do jisté míry modelové onkologické onemocnění. V jeho zvládnutí hraje obrovskou roli primární, sekundární i terciární prevence. V posledních letech došlo v jeho managementu k zásadnímu posunu, očekávaná prognóza metastatických pacientů byla ještě donedávna žalostná, nyní řada z nich přežívá roky. Úspěch, který umožnila nová cílená léčba a především imunoterapie, se nyní přelévá i do adjuvantního nastavení. Na moderní léčbě maligního melanomu lze zároveň demonstrovat význam konstrukce optimálních léčebných sekvencí vycházejících z principů medicíny založené na důkazech. Časnější užití účinné terapie je velmi důležité nejenom pro samotné pacienty, ale i pro celý zdravotní systém, protože léčba pokročilých malignit je vysoce náročná na finanční i lidské zdroje. Aby se ale pacienti k této nadějné terapii dostali, je nutný nejenom včasný záchyt onemocnění jako takový, ale také vstřícné nastavení systému, ve kterém se pacient neztratí. O tom všem se v diskusi u kulatého stolu hovořilo.

 Na adjuvantní léčbu dosáhne více pacientů

Debatu otevřela prof. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, která shrnula současné trendy v diagnostice a léčbě maligního melanomu. „Základem samozřejmě je klinické vyšetření podezřelých kožních útvarů. Ty se běžně prohlížejí dermatoskopem, což vede nejen k vyšší pravděpodobnosti záchytu lézí s maligním potenciálem, ale pacienty to také ušetří zbytečných excizí. Průměrný Čech má sedm až deset znamének, podrobit všechna histologickému hodnocení je nad rámec kapacity a jednalo by se o neúměrnou zátěž. Moderní dermatoskopy disponují vnitřní pamětí, pracují s umělou inteligencí a dostupné (zatím jen v zahraničí) jsou již i velké skenovací přístroje, které sejmou 3D mapu celého těla. Pokud se na nich vyšetření provede s odstupem znovu (sekvenční celotělové snímkování), umějí vyhodnotit, která znaménka se zvětšila, změnila nebo nově objevila. Pokud je na základě klinického vyšetření léze vyhodnocena jako riziková, následuje excize a histopatologické vyšetření, v případě pozitivity dispenzarizace nebo léčba. Pacienti s maligním melanomem vyšších stadií jsou následně směřováni do komplexních onkologických center (KOC) k naplánování dalšího postupu multidisciplinárním týmem. Incidence maligního melanomu mírně stoupá, v roce 2022 bylo diagnostikováno celkem 2 018 případů invazivního onemocnění, další téměř tisícovku tvořil melanoma in situ. Také mortalita na maligní melanom se zvyšuje, ovšem pomaleji než incidence, což dokládá posun v terapeutické úspěšnosti. Pětileté relativní přežití se v posledních letech prodloužilo prakticky ve všech stadiích. Ruku v ruce s tím stoupá prevalence, v současné době žije v České republice asi 33 800 osob s touto chorobou, což představuje výzvu pro kapacitu dermatologických ambulancí.“

Účelem adjuvantní léčby obecně je zajištění nemocného po chirurgickém odstranění nádoru ve smyslu snížení rizika relapsu. Dosud byla používána jen u pacientů s metastatickým postižením uzlin, ať už mikrometastázy v uzlině sentinelové, nebo makrometastázy v uzlinách regionálních. Tito pacienti samozřejmě vykazují vysoké riziko relapsu, skupinou, která ve statistikách vykazovala dokonce ještě kratší negativní přežití, ale byli pacienti s lokálně pokročilým onemocněním ve stadiích IIB/IIC. Během pěti let totiž relabuje třetina z těch původně ve stadiu IIB a polovina IIC, navíc u IIC se u 50 procent z nich jedná o metastázy do vzdálených orgánů. Do těchto stadií spadá asi 7,5 procenta pacientů s melanomem, ne všichni ale dosáhnou na moderní imunoterapii. Při započítání pouze těch s věkem do 75 let vyšlo při zpracování dat z roku 2021 celkem 104 pacientů. Podávání adjuvantní imunoterapie v klinických stadiích IIB/C popsala registrační randomizovaná, dvojitě zaslepená studie III. fáze KEYNOTE-716. Ta zařadila celkem 976 pacientů po kompletní resekci nově diagnostikovaného IIB/C melanomu napříč 16 státy. Randomizováni byli buď k 200 mg pembrolizumabu každé tři týdny, nebo k placebu po dobu 17 cyklů, respektive do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Primární sledovaný parametr byl přežití bez rekurence. V současné době jsou k dispozici tříletá data, podle kterých snížila adjuvantní terapie pembrolizumabem riziko událostí primárního sledovaného parametru o 38 procent (HR 0,62), riziko rozvoje vzdálených metastáz snižuje o 41 procent. „Na základě studie KEYNOTE-716 proto SÚKL v dubnu letošního roku stanovil úhradové podmínky pembrolizumabu v této indikaci. Určen je pro pacienty od 12 let, ECOG/PS 0–1, kteří nemají kontraindikace ve smyslu závažných komorbidit, nutnosti imunosupresivní léčby nebo lékových interakcí. Tento postup u pacientů s melanomem stadia IIB/C bude zároveň velmi rychle zařazen do odborných doporučení naší společnosti, aktualizace se očekává do měsíce,“ uvedla prof. Arenbergerová.

 Farmakoekonomické hledisko

Farmakoekonomický pohled na problematiku přiblížil MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D., ze společnosti iHETA. „Naprostá většina onkologik vstupuje na trh přes paliativní indikace. Ta, která demonstrují vysokou účinnost a kurativní potenciál, se následně testují také v adjuvantním nebo neoadjuvantním nastavení. Příkladem takto nadějné látky je právě pembrolizumab. Maligní melanom představoval vůbec první jeho indikaci, a je tak určitým modelovým onemocněním pro uvedení imunoterapie i do časnějších stádií jeho managementu onemocnění. Z farmakoekonomického hlediska rozpoznává český úhradový systém především tři aspekty. Tím prvním je hodnota za peníze, value for money, tedy hodnota, od které je systém ochoten financovat inovace. Ta se tradičně vyjadřuje v QALY (quality adjusted life years). Jako akceptovatelná cena pro nákup jednoho QALY se udává 1,2 milionu korun, pokud se nejedná o vzácné onemocnění. Druhým aspektem je srovnatelnost cen, při které se hlídá, aby léky nebyly nakupovány dráž než v jiných zemích EU. A konečně třetí, velmi logický princip vyžaduje, aby se za více peněz nehradilo něco, k čemu už v systému existuje zcela srovnatelná alternativa. Mechanismy úhrad léčivých přípravků jsou různorodé, vedle trvalé úhrady zde existuje úhrada dočasná, respektive výjimečná na paragraf 16, která se hojně využívá při časové urgenci. Tyto úhradové mechanismy jsou schvalovány na základě klinicko-ekonomických parametrů, jako je účinnost, bezpečnost, cena za QALY, celkový finanční objem ve vztahu k počtu pacientů, veřejný zájem a podobně. Proces stanovení úhrady adjuvantně podávaného pembrolizumabu při melanomu ve stadiích IIB/C proběhl mimořádně hladce a v rekordním čase, což svědčí o vysokém naplnění výše uvedených standardů. Obecně ale lze říci, že Česká republika si v přístupu k inovativním léčivům stojí v evropské konkurenci velmi dobře a drží se mezi západními zeměmi EU, v onkologii je dokonce na šestém místě.“

Kurativní potenciál jednotlivých onkologických léčiv popisuje ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale), škála sahá od látek s robustním účinkem na přežití až po paliativní efekt na kvalitu života. Skóre hodnotí vliv na délku přežití, zabránění rekurenci, omezení symptomů a další parametry. Léčiv s kurativním potenciálem je omezené množství, řádově desítky, většina je užívána na nádory prsu, gastrointestinálního traktu a kůže. „Pembrolizumab v adjuvantní léčbě maligního melanomu IIB/C získal ESMO ranking A na základě výsledků KEYNOTE-716. Látky, které dosáhnou na kurativní označení dle ESMO-MCBS, mají větší pravděpodobnost, že dosáhnou úhrady, průměrně se tak ale děje za delší dobu než u ostatních léků. Souvisí to pravděpodobně s časově náročnějším sledováním, kdy při nasazení v časných fázích léčby pacienti přežívají obecně o mnoho déle než v paliativním nastavení. I proto je natolik významný úspěch rychlého stanovení úhrady pembrolizumabu ve výše uvedené indikaci, kdy SÚKL výsledky KEYNOTE-716 nijak nezpochybňoval, naopak ocenil snížení rizika rekurence a rozvoje vzdálených metastáz u léčených pacientů. Zároveň se jedná v konečné ceně o léčbu nákladově efektivní. Filosofie posouvání léčby do časných stadií tak dává smysl nejenom na individuální úrovni s obrovským významem pro jednoho každého pacienta, jedná se rovněž o farmakoekonomicky výhodné řešení.“

 Centrová léčiva představují pro systém výzvu

Také podle ředitelky Odboru léčiv VZP MUDr. Aleny Mikové je dostupnost inovativních onkologik v České republice velmi dobrá, pozitivně hodnotila zejména zlepšující se trend v čase. Zároveň ale nové léčebné trendy představují pro systém s omezenými prostředky skutečnou výzvu. „Za posledních pět let stouply náklady na moderní centrová léčiva dvojnásobně. To je způsobeno částečně vstupem nákladnějších léků, ale také vyšším počtem pacientů díky lepšímu preventivnímu záchytu. Ten je obzvláště v případě maligního melanomu klíčový a vždy platí, že čím dříve je nádor odhalen a léčen, tím lépe nejen pro pacienty, ale i celý systém. Vstup účinné terapie do časnějších stadií je tak velmi žádoucí. Právě to se povedlo u pembrolizumabu v indikaci adjuvantní léčby maligního melanomu stadia IIB/C, kdy ve správním řízení prokázal vysoký stupeň míry přínosu za zároveň vysoké medicínské potřeby. Rychlost vstupu dokládá fakt, že i pro pojišťovny je úspěch imunoterapie v časných stadiích podobně pozitivní zprávou jako pro kliniky a širokou veřejnost.“

 Klíčem je prevence a včasný záchyt

Význam prevence podtrhla také ředitelka Úseku zdravotnického ZPMV MUDr. Zdeňka Salcman Kučerová. „Preventivní programy jsou společnou snahou, ze které profitují všichni. Vzhledem ke sdílené odpovědnosti je namístě, aby se do nich zapojily široké skupiny aktérů. To je o to důležitější, když nyní máme další možnost léčby v časnějších stadiích se snížením rizika rekurencí.“

Příkladem takového programu je Stan proti melanomu, který již tradičně otevírá ve velkých českých městech. Letos v dubnu proběhne již 17. ročník, počítá se s jeho postavením v Praze, Brně a Ostravě. Stan proti melanomu se těší velké oblibě široké veřejnosti, která oceňuje zejména rychlé, bezplatné a okamžité zhodnocení podezřelých lézí. Vedle klinického vyšetření se jedná o skvělou příležitost k poučení návštěvníků o základních preventivních opatření, jako je nevystavovat se nadměrně slunci, používat ochranné prostředky a chodit na pravidelné kontroly. Během jednoho dne se takto povede vyšetřit asi 1 000 osob, což samozřejmě není v populačním měřítku dostačující, akce ale i díky mediálnímu zájmu zvedá obecné povědomí o melanomu a jeho prevenci.

Panel se nicméně shodl, že ani časný záchyt pro úspěch terapie nestačí. Podle současných doporučení by měl být suspektní nádor odstraněn nejpozději do čtyř až šesti týdnů od diagnózy a kompletní chirurgické zajištění by mělo být dokončeno do 100 dní, pacienti by měli být objednáváni v akutním režimu. Ne na všech pracovištích se ale dodržení tohoto termínu daří. Zároveň už dochází k prodlení, než se vůbec nemocný odhodlá jít k dermatologovi, a další prostoje mohou nastat po chirurgickém managementu. Ačkoli by měl každý potenciální kandidát pro centrovou léčbu projít KOC, a nově se tedy jedná i o nemocné, kterým byl stanoven maligní melanom IIB/C, někteří pacienti se mohou v systému ztratit. Proto je tak důležitá jasně definovaná cesta pacienta, do budoucna by mohli pomoci také koordinátoři péče. Závažná je také otázka, kdo a jak dlouho by měl pacienty s maligním melanomem dispenzarizovat. Reálně se v tuto chvíli jedná o 33 000 osob.

 Mezioborová spolupráce

Doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu podtrhl nutnost spolupráce všech aktérů, ať už se jedná o dermatoonkology z KOC a ambulantní dermatology, nebo o mezioborovou spolupráci s chirurgy, onkology, praktickými lékaři a dalšími. „Je třeba vytvořit dostatečně hustou síť, ve které se odborníci z KOC znají s referujícími kolegy a naopak vědí, kam odeslat pacienty k dlouhodobé dispenzarizaci po uplynutí sledování v centru. Zároveň je nutné, aby maligní melanom léčili na všech úrovních ti, kteří se tomu v dostatečném objemu věnují a problematiku sledují. Například při chirurgické excizi je výhodné, aby ji prováděl dermatochirurg, trendem je bioptická excize s malým okrajem, histopatologické zhodnocení a stanovení dalšího postupu. Již primární odebrání širokého lemu totiž znemožňuje zhodnocení sentinelové uzliny v budoucnu. Na druhou stranu přínos spolupráce je již minimálně v našem regionu jasně znatelný, v poslední době pozorujeme, že pacienti přicházejí v nižších stadiích a jsou odesíláni časněji.“