Postavení kyseliny hyaluronové v léčbě osteoartrózy

V refektáři benediktinského opatství Panny Marie a sv. Jeronýma v Emauzích v Praze se zkraje dubna 2016 uskutečnila 71. klinická konference pražského Revmatologického ústavu (RÚ). Odborný program byl tentokrát věnován především problematice léčby osteoartrózy. Vedle toho se hovořilo také o současných pohledech na patogenezi tohoto onemocnění, diagnostických možnostech a hodnocení progrese. Možnostem využití kyseliny hyaluronové v léčbě osteoartrózy se ve svém sdělení věnoval ředitel RÚ prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

V úvodu prezentace K. Pavelka připomenul, že kyselina hyaluronová (HA) je v lidském organismu přítomna v pojivových tkáních (např. v kůži, sklivci, chrupavce), ale její největší množství je v kloubní synoviální tekutině. Zde se nachází v neagregované formě a díky výjimečným viskoelastickým a lubrikačním vlastnostem je její přítomnost základní podmínkou pro řádnou funkci kloubů.

V průběhu osteoartrózy (OA) dochází v synoviální tekutině v důsledku depolymerizace HA ke snížení její molekulární hmotnosti („řídký“ výpotek), což způsobuje zhoršení reologických vlastností. Na základě nálezu těchto změn synoviální tekutiny v osteoartrotických kloubech navrhli Balazs a spol. již v 70. letech minulého století koncept tzv. viskosuplementace.

„Jeho podstatou bylo intraartikulární podání exogenní HA s cílem normalizovat reologické vlastnosti synoviální tekutiny a obnovit její lubrikační schopnosti a šok absorbující vlastnosti,“ vysvětluje K. Pavelka. Koncept viskosuplementace byl potvrzen v klinických studiích, které ovšem poukázaly i na rozpor mezi délkou trvání klinického účinku, jenž přetrvával týdny i měsíce po aplikaci HA, a mezi poločasem setrvání exogenní HA v kloubu čítajícím pouze několik hodin.

Vysvětlení tohoto rozporu přineslo zjištění, že kromě mechanického účinku na reologické vlastnosti synoviální tekutiny vykazuje aplikace HA i mnohé farmakologické účinky. Jejich shrnutí nabízí recentní přehled 104 prací věnovaných HA, který publikovali Altman a kol. v loňském roce v časopisu BMC Musculoskeletal Disorders.

„Podle něj má HA kromě mechanického především tzv. viskoindukční účinek spočívající ve stimulaci synoviocytů a chondrocytů, což má za následek zvýšení syntézy endogenní HA. Vedle toho byly prokázány i vlastní chondroprotektivní účinky zprostředkované vazbou HA na receptor CD44,“ popisuje K. Pavelka a dodává, že HA jsou přičítány i protizánětlivé vlastnosti dané jejím působením na prostaglandiny a superoxidové radikály či inhibicí některých zánětlivých cytokinů.

Nitrokloubní hyaluronany mohou rovněž omezovat interakci endogenních látek vyvolávajících bolest a mají také přímý analgetický účinek díky působení na volná nervová zakončení. V souvislosti s podáním exogenní HA je popsáno také pozitivní ovlivnění osteocytů a změn subchondrální kosti.

Dostupné přípravky se v mnohém liší

Přípravky s obsahem HA, které jsou určeny pro klinické použití, se mohou v mnoha ohledech lišit. Kyselina hyaluronová může být buď původu živočišného (získaná extrakcí z tkáně kohoutích hřebínků), nebo připravená biotechnologickým způsobem, při kterém odpadá riziko přítomnosti dalších cizorodých proteinů a příměsí. Rozlišovat mezi jednotlivými přípravky lze také podle velikosti molekuly HA. Dalším aspektem je přítomnost či nepřítomnost její chemické úpravy, jejímž smyslem je především zvětšení molekulární hmotnosti HA (zesíťování – cross linking). Mezi produkty živočišného původu s nízkou molekulovou hmotností (MW) bez modifikace patří Hyalgan či Hyalart, se střední MW Orthovisc, Artz či Go On a s vysokou MW a zesíťováním Synvisc. Zástupci biotechnologicky vyráběných přípravků bez modifikace jsou Sinovial (nízká až střední MW) či Hyalubrix a Ostenil (střední až vysoká MW). Přípravkem s cross linking modifikací je Durolane (vysoká MW). „Od začátku léčebného používání HA u osteoartrózy se diskutuje o tom, která z těchto molekul má nejvýhodnější vlastnosti. Dostupná data však nejsou jednoznačná. Starší metaanalýzy naznačovaly, že farmakologický účinek by mohl být větší u nižší molekulové hmotnosti, zatímco mechanický byl připisován spíše přípravkům s vysokou molekulovou hmotností,“ říká K. Pavelka.

Podávání má oporu v EBM

Účinnost HA byla hodnocena v řadě randomizovaných klinických studií. Z těch starších lze např. uvést velmi kvalitní studii Huskissona z roku 1999, v níž prokázal dlouhodobý analgetický účinek HA v porovnání s placebem, který přetrvával i po šesti měsících. Na téma účinnosti HA byla dále v letech 2003, 2005 a 2006 publikována řada přehledových prací a metaanalýz. V rámci analýzy Cochraneovy databáze identifikovali v roce 2006 Bellamy a kol. 76 randomizovaných kontrolovaných studií, které sledovaly účinnost HA až osmnáct měsíců po poslední aplikaci. Některé srovnávaly podání HA proti artrocentéze (40), jiné vůči glukokortikoidům (10) či NSA (6), popř. hodnotily podání HA vs. cvičení (3) nebo porovnávaly HA vůči artroskopii (3). V analýze byly společně hodnoceny v randomizovaných kontrolovaných studiích jak deriváty HA, tak i hylany. Souhrnná analýza prokázala účinnost viskosuplementace oproti placebu. Mezi studiemi však byla velká heterogenita, protože intenzita účinku jednotlivých přípravků byla v různých časových intervalech odlišná. „Lze říci, že v období 5–13 týdnů po poslední injekci docházelo ke snížení bolesti o 28–52 procent a zlepšení funkce o 9–32 procent oproti placebu. Analýza také prokázala rozdíly mezi jednotlivými přípravky s obsahem HA. Obecně byla účinnost HA stejná jako u nesteroidních antirevmatik, ve srovnání s kortikosteroidy byl účinek po aplikaci HA delší. Podstatné je také to, že při hodnocení bezpečnosti byl po podání HA zjištěn velmi malý počet nežádoucích účinků,“ podotýká K. Pavelka.

V roce 2011 hodnotili Navarro‑Sarabia a kol. účinek pěti cyklů i.a. aplikací HA (900 kDa) do kolenního kloubu u pacientů s OA. Výraznější účinek proti placebu byl patrný již po prvním cyklu a postupně se s přibývajícími cykly, mezi nimiž byl vždy šestiměsíční interval, zvyšoval. Kromě testování účinku HA vůči placebu byly porovnávány různé přípravky s obsahem HA mezi sebou. Např. ve studii, kterou publikoval K. Pavelka v roce 2011, byly head‑to‑head srovnávány přípravky Sinovial a Synvisc a hodnotila se mj. účinnost a spokojenost pacientů s aplikací. Účinnost a spokojenost nemocných byla srovnatelná, ale nežádoucí účinky (bolest v místě vpichu, otok kloubu, artralgie) se častěji objevovaly ve skupině léčené přípravkem Synvisc.

I když nejvíce zkoušenou indikací HA je OA kolenních kloubů, její podání se testovalo i v jiných lokalizacích, např. při aplikaci do kyčelního kloubu či podání u bolestivé rhizartrózy. Ve studii Rouxe a kol. z roku 2007 se posuzovala průměrná hodnota VAS a Dreiserova testu při léčbě přípravkem Sinovial mini u rhizartrózy. Přípravek byl podáván v jedné, dvou či třech aplikacích a hodnocení účinku bylo prováděno nejprve iniciálně a dále 1. a 3. měsíc klinického hodnocení. Pokud pacienti dostali dvě nebo tři aplikace HA, léčba u nich postupně vedla k signifikantnímu snížení bolesti, a to jak při hodnocení VAS, tak i Dreiserova testu.

Nově se v léčbě HA zkoušejí tzv. hybridní přípravky, které se skládají z částí s vysokou a nízkou molekulární hmotností. Výhodou tohoto konceptu je výrazná redukce dynamické viskozity, která umožňuje injekční přípravek s vysokou koncentrací HA, ale navzdory tomu roztok není tak viskózní, a proto lze používat velmi tenké jehly umožňující aplikaci s menší bolestivostí. Dosavadní zkušenosti ukazují, že hybridní komplex má podstatně větší odolnost vůči hyaluronidáze a tím i delší setrvání v kloubu.

Jak postupovat při jednotlivých fázích OA

Doporučení pro léčbu OA kolenního kloubu Evropské společnosti pro klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a artrózy (ESCEO) z roku 2014 hovoří o tom, že základním terapeutickým principem je kombinace léčebných modalit, které jsou rozděleny do čtyř kroků.

První krok popisuje základní léčbu, kdy pacient v případě bolestivých symptomů užívá pravidelně paracetamol nebo dlouhodobě SYSADOA (chondroitin sulfát anebo glukosamin sulfát předepsaný lékařem) či lokální nesteroidní antirevmatika (NSA) nebo kapsaicin. Lékař by měl také zvážit odeslání pacienta k fyzioterapeutovi.

Pokud bolesti přetrvávají, pak je ve druhém kroku doporučeno přerušované nebo kontinuální (delší cykly) podávání perorálních NSA. Volba konkrétního přípravku je závislá na míře gastrointestinálního (GI) a kardiovaskulárního (KV) rizika, popř. rizika renální insuficience. Při zvýšeném GI riziku se nedoporučuje podávání neselektivních NSA, pacienti se zvýšeným KV rizikem by se měli vyhnout užívání diklofenaku a ibuprofenu ve vysokých dávkách (pokud jsou podávány s nízkou dávkou ASA) a také COX‑2 selektivním NSA. Jestliže je účinek NSA nedostatečný, je doporučena i.a. aplikace HA, ev. glukokortikoidů.

Ve třetím kroku je při přetrvávajících silných bolestech možné dále zvážit podání duloxetinu či krátkodobě i slabých opioidů.

V případě, že navzdory předchozí léčbě onemocnění dospěje do konečného stadia, kdy pacient trpí velkými bolestmi a má výrazně zhoršenou kvalitu života, je ve čtvrtém kroku indikována implantace totální endoprotézy.

Doporučení pro viskosuplementaci

V loňském roce byl publikován konsensus vypracovaný skupinou expertů pod vedením prof. Henrotina, věnující se problematice viskosuplementace HA v léčbě OA. Obsahuje 24 doporučení, v nichž autoři mj. uvádějí, že viskosuplementace je účinná při terapii mírné a střední OA, a to především u mladších pacientů. Není sice alternativou chirurgické léčby u pokročilých forem OA, ale zároveň také nemá být používána pouze u pacientů, kde selhala léčba NSA. Podle prof. Henrotina se jedná o pozitivní indikaci, nikoli řešení v situaci, kdy selhaly všechny ostatní možnosti. Důraz klade také na striktní dodržování dávkování daného přípravku podle evidence o jeho účinnosti a podle doporučených schémat. Při aplikaci injekce doporučuje jako nejlepší laterální mid‑patelární přístup. V otázce výběru nejvhodnější formy HA se zdá, že cross‑linking modifikace prodlužuje její setrvání v kloubu.

„V rámci objektivity je třeba zmínit i určité nejasnosti, které s viskosuplementací HA souvisejí. Jednou z nich je diskrepance mezi výsledky klinických studií. Některé práce vyšly pozitivně, ale máme i negativní studie. Také metaanalýzy mají různé závěry, jak kladné, tak záporné, a diskrepance existují i mezi některými mezinárodními doporučeními. Zatímco EULAR podání HA doporučuje, guidelines ACR se k této možnosti stavějí spíše negativně a doporučení OARSI z roku 2007 a 2014 zaujímají neutrální stanovisko. Guidelines ESCEO vyznívají v otázce podávání kyseliny hyaluronové v léčbě OA kladně,“ popisuje K. Pavelka.

Na otázku, proč se tyto pochybnosti a diskrepance týkající se léčby HA objevují, když většina lékařů v praxi má u svých pacientů s touto terapií dobré zkušenosti, se snažil najít odpověď prof. Migliore ve své práci z roku 2015. Dospěl k závěru, že jedním z důvodů může být fakt, že OA je chronické, dlouhodobé onemocnění, zatímco trvání většiny studií je relativně krátké. Řada studií také vykazuje metodologické nedostatky, navíc chybějí jednotné ukazatele účinnosti a bezpečnosti. Problém rovněž nastává při výběru vhodného komparátoru. Je otázkou, zda je správné používat aplikaci fyziologického roztoku jako placebo, když přitom dochází k naředění přirozené kloubní tekutiny a k dalším změnám. Problémem je také vysoká heterogenita OA, přičemž různé fenotypy pacientů se mezi sebou velmi liší, mj. i v otázce rychlosti progrese.

„Navzdory určitým pochybnostem však většina novějších metaanalýz potvrzuje účinnost HA v léčbě OA kolenního kloubu. Výhodné mohou být i tzv. hybridní přípravky, které se skládají z HA s vysokou i nízkou molekulární hmotností. Z hlediska bezpečnosti mají méně nežádoucích účinků přípravky připravené biotechnologickými postupy v porovnání s HA z přírodních zdrojů. Některé práce naznačují možné strukturální vlivy, které mohou přispívat k oddálení nutnosti indikace implantace endoprotézy, ale stále chybějí přímé důkazy,“ uzavírá K. Pavelka s tím, že se navíc jedná o velmi bezpečnou léčbu, která v tomto ohledu předčí NSA. Díky dobré účinnosti a příznivému bezpečnostnímu profilu pak může být podání HA dobrou terapeutickou alternativou v situaci, kdy jsou NSA kontraindikována.

Zdroj: MT