Pohled na chondroitin sulfát se dramaticky mění

Osteoartróza (OA) patří mezi nejčastější onemocnění v naší populaci, postihuje až 15 procent lidí a její incidence stoupá s věkem. Vzniká porušením úzce regulované rovnováhy mezi degradací a reparací hyalinní chrupavky s následnou remodelací subchondrální kosti. Celý dynamický proces doplňuje reakce okolních tkání, která je součástí onemocnění a jde ruku v ruce s narušením rovnováhy.

Proces OA začíná produkcí enzymů degradujících chrupavku, následuje zánětlivá reakce okolní tkáně, zejména kloubní výstelky. Tyto dva děje se navzájem potencují. Ztenčováním chrupavky dochází k většímu zatížení subchondrální kosti, kde zároveň dochází ke změnám, a to jak ve smyslu sklerotizace, tak ve smyslu osteoporózy a růstu osteofytů. Nemocného trápí omezený pohyb v kloubu a bolest, zejména při zátěži. Bohužel, léčba je svízelná a pacienti tak často dojdou až do pokročilého stadia, ve kterém je jedinou možností kloubní endoprotéza. Proto také Evropská liga proti revmatismu (EULAR) zařadila OA mezi své priority a nadále chce investovat do aktivního klinického výzkumu v této oblasti.

„Kromě nových léků potřebujeme také sjednotit doporučení odborných společností, která si v tuto chvíli nezřídka protiřečí. K dispozici máme léky, které už na trhu jsou po dostatečně dlouhou dobu pro nasbírání relevantních klinických dat,“ uvedl na loňském kongresu EULAR, který se konal v Paříži, jeho prezident prof. Maurizio Cutolo z Università degli Studi di Genova v Itálii. Tuto část programu, věnovanou OA kolene, podpořila společnost IBSA.

Jedním z uvedených přípravků je chondroitin sulfát (ChS) – glykosaminoglykan, který se v hyalinní chrupavce přirozeně nachází a zajišťuje její odolnost proti kompresi. Právě ChS patří mezi léky, o kterých probíhá v odborných kruzích živá diskuse s širokou pluralitou názorů. „Nedůvěra ale podle recentních dat pramení z faktu, že pod názvem chondroitin je distribuována celá řada generických a volně prodejných přípravků, které však nemají potřebnou čistotu, koncentraci, původ (většina studií, které prokázaly účinnost ChS, používala ChS farmaceutické kvality z hovězí chrupavky) nebo efektivní dávkovací schéma. Pokud se nicméně ChS užívá v přípravcích vázaných na lékařský předpis, které mají požadované vlastnosti, pak podle mnoha studií vykazuje v léčbě OA signifikantně pozitivní efekt,“ zdůraznil M. Cutolo.

Připomněl dále, že v léčbě OA je třeba ovlivnit zejména dva typy buněk – chondrocyty a synoviocyty. „Pojivovou tkáň si někdy máme tendenci představovat jako neměnnou vycpávku, která drží strukturu těla. Přitom se ale jedná o nesmírně dynamické prostředí se složitou regulací na molekulární úrovni. Chondroitin sulfát působí na kloub komplexně a upravuje rovnováhu ve prospěch remodelace a rekonstrukce kloubní chrupavky. V chondrocytech zvyšuje sekreci kolagenu II, inhibuje celou řadu metaloproteináz, včetně MMP‑1 nebo ADAMTS‑4 a ADAMTS‑5, má antiinterleukinový účinek. Přes redukci translokace NF‑κB a aktivity p38 MAP kinázy vykazuje efekt antiapoptotický. V synoviocytech potom inhibuje produkci prostaglandinů, oxidu dusnatého a rovněž působí proti programované buněčné smrti. Kromě toho má pozitivní vliv na osteoplastické pochody (rovněž ovlivněním NF‑κB) a zvyšuje syntézu proteoglykanů,“ popsal M. Cutolo.

Nezapomínejme na nefarmakologická opatření

Doplněním jakékoli farmakoterapie OA jsou nefarmakologická opatření. Jejich výhodou je nízká cena a také fakt, že nedochází k systémové zátěži organismu. Na druhé straně je obtížné tyto postupy zajistit v dlouhodobém horizontu, ať už z organizačních důvodů, nebo z důvodu zvýšeného nároku na compliance pacienta. „V roce 2007 bylo do guidelines EULAR začleněno jen několik nefarmakologických postupů a v roce 2010 jim navíc všem klesl stupeň evidence. Účinné je například aerobní cvičení s posílením dolních končetin a cvičení ve vodě. Ideální je následná redukce hmotnosti, pokud byla původně zvýšená,“ komentoval prof. Leonardo Punzi z italské Università degli Studi di Padova s tím, že dlouhodobý management nefarmakologických metod ve většině případů přechází do kompetencí praktického lékaře. Proto je nezbytné praktiky v tomto ohledu vzdělávat už od pregraduálního stupně, což však je dlouhodobě podceňováno. Podle publikace z roku 2008, která vyšla v Journal of Rheumatology, je muskuloskeletálním onemocněním během studia medicíny věnováno v průměru méně než jedno procento času. „I z těchto důvodů nejde na nefarmakologické přístupy v léčbě OA příliš spoléhat, ačkoli by měly kvalitní léčbu vždy vhodně doplňovat,“ konstatoval L. Punzi.

Chondroitin sulfát zařadit před indikaci NSA?

Mezi nejčastěji užívané léky při řešení OA patří nesteroidní antirevmatika (NSA), která lze používat v dlouhých i krátkých cyklech nebo jako záchrannou medikaci v případě silných bolestí. „Tyto přípravky vykazují u OA přibližně stejnou velikost účinku na bolest, jako má ChS. Mají nicméně mnohem závažnější nežádoucí účinky, zejména ovlivňují gastrointestinální a kardiovaskulární systém, ledviny a játra. Kyselina acetylsalicylová může kromě toho indukovat astma. U rizikové skupiny pacientů, zejména s renálními komorbiditami, by se tak tato léčiva měla používat jen omezeně nebo vůbec,“ uvedl v dalším vystoupení prof. Marc Hochberg z University of Maryland v USA. Negativní vliv COX‑2 selektivních NSA na kardiovaskulární systém dokládá např. článek publikovaný letos v časopise Circulation.

„Nabízí se tak změna přístupu k léčbě OA, která by zařadila ChS před použití NSA. ChS navíc, kromě vlastního efektu, také signifikantně snižuje spotřebu NSA, což je vzhledem k jejich všeobecnému nadužívání velmi významné. Dokládá to i práce z roku 2006 uveřejněná v časopise Pharmacoepidemiology. Data pro ni byla získána z dotazníků vyplněných ve 199 lékárnách ve Francii. Studie sledovala 844 nemocných, kteří si přišli vyzvednout předepsaný ChS, a rozdělila je podle toho, zda lék užívají déle než tři měsíce, anebo zatím pouze krátkodobě. Ukázalo se, že nemocní, kteří brali ChS dlouhodobě, současně užívali NSA jen ve 44,4 procentech, na rozdíl od 52,5 procenta krátkodobých uživatelů. Chronické užívání NSA potom uvádělo 18,5 procenta krátkodobých uživatelů ChS a pouze 11,8 procenta uživatelů dlouhodobých,“ popsal M. Hochberg.

Při selhání NSA (nebo při jejich kontraindikaci) je metodou volby intraartikulární podání kyseliny hyaluronové. Tomuto postupu se na sympoziu věnoval Dr. Francis Berenbaum, PhD, z pařížské Nemocnice Saint‑Antoine: „Jedná se o kontroverzní postup, který je nicméně ve většině metaanalýz popsán jako pozitivní. Má velmi pomalý nástup, ale efekt je relativně stálý. Hyaluronát je poměrně dobře tolerován, u části pacientů se nicméně může rozvinout pseudoseptická reakce, zejména při použití přípravků s vysokou molekulární hmotností. Možností je také podat intraartikulárně kortikosteroidy. Ty sice mají vyšší krátkodobou účinnost než hyaluronát, ale působí jen v řádu jednotek týdnů. Pokud i tyto postupy selžou, pak lze ještě použit opiáty, které ale není vhodné podávat dlouhodobě – pacient se tudíž dostává až k operačnímu řešení. Zkouší se také podávání antidepresiv, prozatím však s nejednoznačnými výsledky.“

Volně prodejné přípravky a léky na předpis nelze srovnávat

Léčebné možnosti OA jsou tedy omezeny a většinou znamenají významnou zátěž pro pacienta. I proto je použití ChS tak slibné. Jedná se sice o lék, který se používá více než tři dekády, ale v současnosti se pohled na něj poměrně zásadně mění. Důvodem je zejména rozlišení jednotlivých přípravků na preskripční a volně prodejné léky nebo doplňky stravy. V Evropě, Latinské Americe a části Asie je ChS k dispozici právě v purifikované preskripční formě, která se užívá jednou denně v dávce 800 g. Naopak v USA a Austrálii je k dispozici pouze jako volně prodejné doplňky stravy, které požadované vlastnosti nemají a podávají se často v několika denních dávkách bez prokazatelného efektu.

„To je důležité také pro interpretaci odborných doporučení. Například guidelines American College of Rheumatology totiž hodnotí pouze doplňky stravy, tudíž se k ChS stavějí skepticky. Je proto důležité mezi jednotlivými přípravky rozlišovat a podle toho přistupovat i k tvorbě a čtení doporučených postupů. Stejně je potřeba hodnotit také klinické studie. V celé řadě z nich jsou totiž použity doplňky stravy a jejich výsledky proto nelze aplikovat na kvalitní ChS na lékařský předpis. Tento fakt se navíc musí zohlednit i při tvorbě metaanalýz,“ sdělil prof. Jean‑Yves Reginster, PhD, z Université de Liège v Belgii.

Jak si stojí ChS v odborných doporučeních?

Dále se J. Reginster věnoval kritice doporučení, která jsou pro ChS k dispozici. V guidelines EULAR z roku 2003 získal ChS v léčbě OA kolene nejvyšší sílu doporučení s úrovní evidence IA. Pro management bolesti byl doporučen také v guidelines Osteoarthritis Research Society International (OARSI) z roku 2010. Navíc tato doporučení již zaznamenala nemoc modifikující efekt při dlouhodobém užívání. „Ačkoli ChS patří do farmakologické skupiny tradičně nazývané SYSADOA, tedy symptomatické, pomalu působící léky při OA, nová data ukazují, že tyto léky pravděpodobně mají kromě symptomatického efektu také efekt kauzální,“ uvedl J. Reginster. Potvrzuje to například mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie STOPP, která byla provedena ve Francii, Belgii, Švýcarsku, Rakousku a ve Spojených státech a jíž se účastnilo 622 pacientů ve věku 45–80 let s OA kolena. Nemocní dostávali jednou denně po dobu dvou let buď 800 mg vysoce purifikovaného ChS farmaceutické kvality, nebo placebo.

Primárním cílem bylo zjištění změny minimální šířky kloubní štěrbiny středního úseku kloubu postiženého OA, verifikované radiologickým vyšetřením s automatickou digitalizovanou analýzou snímku. Pokud byla artróza oboustranná, posuzoval se vždy klinicky horší kloub.

„Prokázáno bylo statisticky významné snížení minimálního úbytku šířky kloubní štěrbiny ve skupině s ChS, přičemž účinek léčby se zvyšoval v průběhu času. Studie dále potvrdila významné snížení procenta pacientů s radiografickou progresí větší než o 0,25 mm ve skupině s ChS – konkrétně 28 versus 41 procent, relativní riziko se tak snížilo o 33 procent. Rovněž se ukázalo, že pacienti užívající ChS měli zároveň nižší spotřebu NSA,“ představil výsledky J. Reginster.

Bohužel, k údivu odborné veřejnosti, nová doporučení OARSI z letošního roku již ChS neuvádějí. Podkladem pro toto rozhodnutí bylo několik klinických studií, ke kterým však existují hluboké výhrady. Jedná se např. o metaanalýzu uveřejněnou v Cochrane Review z ledna tohoto roku. Tato práce však zahrnula jak preskripční formy ChS, tak doplňky stravy. „Pokud se studie s doplňky stravy nezohlední, pak je efekt ChS na bolest signifikantní a klinicky relevantní – velikost účinku je přinejmenším srovnatelná s NSA, avšak za cenu výrazně nižších nežádoucích účinků. Naopak ChS vykázal jak v této, tak ve všech dalších studiích, které se staly podkladem pro doporučení OARSI, velmi dobrý bezpečnostní profil,“ připomněl J. Reginster.

Další podkladovou studií je Reichenbachova metaanalýza z roku 2007, která vyšla v časopise Annals of Internal Medicine (Reichenbach S et al. Meta‑ ‑analysis: Chondroitin for Osteoarthritis of the Knee or Hip. Ann Intern Med. 2007;146:580–590). Dvě ze tří prací, které shrnovala, ale sledovaly efekt na strukturální modifikaci bez dostatečně dlouhého a podrobného popsání symptomatické dynamiky. „Příkladem naprosto nevhodné práce, která byla vědeckou komunitou významně kritizována, je pak metaanalýza publikovaná v roce 2010 v časopise BMJ (Wandel S et al. BMJ 2010;341:c4675, doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.c4675; / Published 16 September 2010/). Jedná se o naprosto výjimečný příklad práce, kterou zpětně odmítl i editor magazínu s tím, že závěry nejsou podpořeny publikovanými daty,“ komentoval J. Reginster a upozornil, že význam má také délka užívání SYSADOA – už podle názvu působí pomalu, ale dlouhodobě. To se ukázalo při interpretaci práce uveřejněné v časopise Rheumatology International v roce 2010. Použití jiného glykosaminoglykanu, glukosaminsulfátu, vykázalo velikost účinku po roce pouze zanedbatelných 0,08, ale po třech letech již velmi přesvědčivých 0,43. Podobně kvalitní data byla i pro ChS. „Poněkud nepochopitelně však byly roční výsledky sděleny jako důležitější než výsledky dlouhodobé,“ zdůraznil J. Reginster a dodal: „Analogicky lze napadnout doporučení American College of Rheumatology z roku 2012. Také zde byla citována studie GAIT. Navíc byla ChS vyčítána heterogenita dat, která ovšem opět není zřejmá při zohlednění pouze těch prací, které sledovaly ChS farmaceutické kvality. Americké guidelines odmítají ChS také z praktických důvodů, protože na tamním trhu není k dispozici žádný preskripční přípravek schválený FDA. Tento fakt ale není pro Evropu relevantní.“

J. Reginster naopak pochválil zejména letošní algoritmus European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO), který je podle něj nejvhodnější a nejlépe podpořený racionálně interpretovanými daty ze souhrnu klinických studií. „Jako lék první volby je zde zmiňován paracetamol, který má sice minimální efekt na symptomy OA, je ale levný a v obvyklém dávkování – i přes potenciální negativní účinky – poměrně bezpečný. Vzhledem k nízké účinnosti je ale třeba u většiny pacientů terapeutický přístup změnit. A právě léky druhé volby by v tomto moderním přístupu k řešení OA měly být SYSADOA, případně v kombinaci s paracetamolem jako záchrannou medikací při epizodách vyšší bolestivosti. Časné použití SYSADOA má kromě vlivu na bolest i tu výhodu, že může podle studie STOPP pomoci v prevenci strukturálních změn. Tento efekt je nejvýraznější právě v časných fázích onemocnění. Nasazení těchto přípravků by tak nemělo být příliš odkládáno,“ dodal na závěr J. Reginster.

Zdroj: Medical Tribune