Pembrolizumab se posouvá u karcinomu plic do první linie

A je to razantní nástup. Na nedávném kongresu Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) v Kodani se hned dvě práce vybrané pro zveřejnění v prestižní prezidiální sekci týkaly inhibice kontrolního bodu PD‑1 prostřednictvím pembrolizumabu u nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic.

Pembrolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka patřící mezi tzv. checkpoint inhibitory. Navázáním se na protein PD‑1 blokuje jeho interakci s ligandy PD‑L1 a PD‑L2 a tím zabraňuje potlačení imunitní reakce organismu proti nádorové aktivitě. Látka se tak řadí do velmi slibné skupiny imunoterapeutik, jejichž problematika v několika posledních letech dominuje setkáním velkých odborných onkologických společností. O pembrolizumabu se tak široce hovořilo také na letošním kongresu ESMO v Kodani. Prací, které hodnotily bezpečnost a účinnost této molekuly, zde byly představeny desítky. Dvě z nich, stěžejní studie KEYNOTE‑21 a KEYNOTE‑24, byly zveřejněny na prezidiální sekci věnované pokrokům v imunoterapii.

„Pembrolizumab patří ke třídě imunoterapeutických onkologických léků, inhibitorů kontrolního bodu, jež cílí na mechanismus, který karcinom využívá k vypnutí imunitní reakce organismu. Umožňuje tak reaktivaci T lymfocytů a následné usmrcení nádorových buněk,“ řekl na setkání hlavní investigátor studie KEYNOTE‑021 Corey Langer, MD, ředitel Thoracic Oncology Program na Abramson Cancer Center při University of Pennsylvania, USA.

Anti‑PD‑1 terapie pembrolizumabem byla v EU nejprve registrována pro léčbu pokročilého melanomu u dospělých. U nemocných s pokročilým nemalobuněčným kardinomem plic (NSCLC) je pembrolizumab schválen u pacientů, u nichž již došlo k progresi na alespoň jednom chemoterapeutickém režimu, pokud zároveň nádor vykazuje expresi PD‑L1. V rámci specifického léčebného programu je pembrolizumab už od listopadu 2014 k dispozici také v České republice.

Nyní se tato látka podle všeho posouvá do časnějších fází terapie. Zlatým standardem léčby první linie je nyní u nemocných s NSCLC chemoterapeutický režim založený na platině, který může být následován udržovací léčbou. Již z předchozí literatury je nicméně zřejmé, že u nemocných s pokročilým NSCLC s expresí PD‑L1 vykazuje pembrolizumab robustní protinádorovou aktivitu. Tento efekt popsala již pilotní studie fáze Ib KEYNOTE‑001. U dosud nepředléčených pacientů s nádorem s vysokou expresí PD‑L1 vykázal pembrolizumab celkovou míru odpovědi (ORR) 58 procent a po dvou letech od zahájení jeho podávání přežívalo ještě 61 procent pacientů.

Budoucnost zřejmě patří kombinaci léčebných přístupů

Imunoterapie se sice jeví velmi slibně, na druhou stranu její rutinní zavedení do klinické praxe klasickou chemoterapii pravděpodobně nevytlačí. Naopak se ukazuje, že cytotoxická léčba má imunomodulační účinek a do budoucna by tak s výhodou mohla být nemocným podávána kombinace obou léčebných přístupů. Chemoterapie má totiž vliv na redukci počtu a omezení aktivity supresivních imunitních buněk, indukuje apoptózu, usnadňuje prezentaci antigenů nádoru a podporuje maturaci a aktivaci dendritických buněk. Po jejím podání bylo popsáno rovněž posílení efektorové funkce T lymfocytů a indukce exprese PD‑L1 na povrchu buněk tumoru.

Benefit kombinace cytotoxické léčby a imunotepie byl popsán také v práci, která byla poprvé prezentována právě letos v Kodani a zároveň uveřejněna v časopise Lancet Oncology. Tato multicentrická, otevřená, randomizovaná studie II. fáze KEYNOTE‑021, respektive její část sledující kohortu G, se věnovala přidání pembrolizumabu do terapeutického režimu s karboplatinou a pemetrexedem v první linii. Zařazeni do ní byli nemocní s pokročilým non‑skvamózním NSCLC, stadium IIIB/IV. Vylučovacím kritériem byla EGFR mutace nebo ALK translokace. Pacienti byli randomizováni buď k 24měsíčnímu podávání pembrolizumabu v kombinaci se čtyřmi cykly pemetrexedu a karboplatiny (režim CP), nebo pouze ke čtyřem cyklům chemoterapie. V obou ramenech byla dovolena udržovací terapie pemetrexedem. Soubor byl stratifikován podle míry exprese PD‑L1. Pokud došlo u nemocných, kteří dostávali pouze CP, k radiologické progresi, dovoloval design studie cross‑over na monoterapii pembrolizumabem. Primárním sledovaným parametrem byla potom celková míra odpovědi (ORR), dále byl hodnocen především čas do progrese (PFS). Obě modality byly popsány na základě RECIST kritérií 1.1.

Zařazeno bylo celkem 123 nemocných s tím, že obě skupiny byly demograficky přibližně rovnocenné. Medián follow‑up byl 10,6 měsíce a medián délky podávání terapie byl ve větvi s pembrolizumabem 8,0 měsíce, ve větvi pouze s CP 4,9 měsíce. „Trojkombinace s pembrolizumabem se ukázala jako superiorní k podávání pouze CP jak z hlediska ORR, které bylo téměř dvojnásobné (55 vs. 29 procent), tak ve smyslu prodloužení PFS (medián 13,0 vs. 8,9 měsíce, HR 0,53). Ve skupině, která dostávala pembrolizumab, došlo k progresi jen u tří procent nemocných, ve srovnání se sedmnácti procenty ve skupině, která dostávala pouze CP. Mediánu celkového přežití nebylo během sledovaného období dosaženo ani v jedné ze skupin,“ komentoval dr. Langer a dodal: „Pozoruhodné je, že přežití bez progrese bylo delší, než se očekávalo, a téměř dvojnásobné v porovnání s historickými daty. Pokud se tyto benefity léčby potvrdí i v probíhající studii fáze III, výsledky mohou radikálně změnit paradigma terapie pokročilého NSCLC.“

Strategie léčby NSCLC

O vývoji strategie léčby NSCLC hovořil na setkání prof. Dr. Jean Charles Soria z Institutu Gustave Roussy, Villejuif, Francie: „Základem léčby NSCLC je samozřejmě chemoterapie na bázi platiny. Již ale neplatí, že by tomu tak bylo bez výjimky u všech pacientů. Před několika lety se stala léčbou první volby u zhruba dvaceti procent nemocných se specifickými mutacemi cílená terapie, například gefitinib, erlotinib, afatinib nebo crizotinib. U zbývajících 80 procent pacientů nicméně zbývá velký prostor pro inovaci. A tou by mohla být právě imunoterapie s využitím blokády PD‑1,“ sdělil prof. Soria a pokračoval: „Celková míra léčebné odpovědi u pembrolizumabu je v první linii bezprecedentní, tak kvalitní výsledek dosud nebyl v této klinické situaci dokumentován. Spolu se superiorní dobou přežití bez progrese a celkovou dobou přežití, jakož i lepší celkovou tolerancí ve srovnání s chemoterapií, tyto nálezy opravňují pembrolizumab k zaujetí vůdčí role a pravděpodobně také pozice nového léčebného standardu,“ řekl.

Prof. Langer se také zamyslel nad tím, jak identifikovat nemocné, kteří mohou z pembrolizumabu v první linii profitovat nejvíce: „Klíčovým krokem je zařadit do diagnostického algoritmu u pacientů s nově zjištěným NSCLC také časný test vzorků získaných biopsií na mutace a rozsah exprese PD‑L1. V ideálním případě se tak dostaneme do fáze, kdy nejenom že budeme asi pětinu nemocných s NSCLC léčit cílenými přípravky, ale dalším asi třiceti procentům nabídneme jako první lék imunoterapii. Tímto způsobem se tak ještě více přiblížíme široce aplikovanému konceptu personalizované medicíny.“

Porovnání samotného pembrolizumabu oproti chemoterapii založené na platině v první linii se věnovala otevřená studie III. fáze KEYNOTE‑024, která byla rovněž prezentována na ESMO a zároveň uveřejněna v prestižním časopise The New England Journal of Medicine. Zařazeni do ní byli nemocní s pokročilým NSCLC s vysokou expresí PD‑L1 (tumor proportion score – TPS ≥ 50 %), u kterých zároveň nebyla přítomna mutace EGFR nebo ALK translokace.

Nemocní byli randomizováni buď k 35 cyklům pembrolizumabu, nebo ke čtyřem až šesti cyklům chemoterapie (karboplatina nebo cisplatina + pemetrexed nebo gemcitabin nebo cisplatina + paklitaxel). Nemocní s neskvamózním NSCLC mohli dále rovněž dostávat udržovací terapii pemetrexedem. Ti, kteří dostávali konvenční cytotoxickou léčbu, mohli v případě progrese onemocnění přejít na pembrolizumab. Odpověď byla hodnocena každých devět týdnů na základě kritérií RECIST 1.1. Primárním sledovaným parametrem byl čas do progrese, dále bylo hodnoceno celkové přežití, ORR a bezpečnost.

Studie se zúčastnilo celkem 305 nemocných ze 16 států na čtyřech různých kontinentech, včetně asijské populace, medián délky sledování byl 11,2 měsíce. Po uplynutí této doby bylo ve větvi s pembrolizumabem na původní léčbě stále ještě 48 procent nemocných, ve srovnání s deseti procenty nemocných z větve s chemoterapií. V ní naopak 44 procent pacientů zaznamenalo progresi onemocnění a následnou konverzi na pembrolizumab. Ukázalo se rovněž, že pembrolizumab signifikantně prodloužil jak PFS (medián 10,3 vs. 6,0 měsíce, HR 0,50), tak celkové přežití. Po šesti měsících žilo 80 procent nemocných na pembrolizumabu ve srovnání s 72 procenty pacientů, kteří dostávali chemoterapii (HR 0,60). Pembrolizumab byl rovněž spojen s vyšší ORR (45 vs. 28 procent), delším trváním odpovědi (mediánu nebylo dosaženo vs. 6,3 měsíce) a nižší incidencí jak všech nežádoucích příhod (73 vs. 90 procent), tak těžké toxicity grade 3 až 5 (27 vs. 53 procent). Kompletní odpověď byla pozorována u šesti nemocných, kteří dostávali pembrolizumab, v chemoterapeutické větvi potom u nikoho. „V rámci analýzy podskupin se ukázalo, že z hlediska primárního cílového ukazatele profitovali z pembrolizumabu téměř všichni nemocní bez ohledu na věk, etnický původ, míru exprese PD‑L1 nebo histologii tumoru. Také podle těchto dat by se v budoucnu mohl pembrolizumab stát novým zlatým standardem v první linii léčby pokročilého NSCLC, který exprimuje PD‑L1 a zároveň neobsahuje onkogenní aberace ovlivnitelné cílenou léčbou,“ popsal hlavní autor studie dr. Martin Reck, PhD, z Grosshansdorfu v Německu a doplnil: „Jeden z důvodů, proč bylo podávání pembrolizumabu ve studii KEYNOTE‑024 tak úspěšné, spočívá pravděpodobně v pečlivém výběru nemocných. Zařazeni totiž byli pouze ti s TPS pro PD‑L1 ≥ 50 %. Na druhou stranu prospěch by ze stejné léčby mohli mít i nemocní s nižší úrovní exprese. Do budoucna tak je velmi žádoucí podobnou studii provést i pro méně selektivní populaci.“

Zdroj: MT