Pátý ročník konference o biosimilars z pohledu onkologie

Letos se akce konala koncem února v posluchárně motolské nemocnice. Mimo jiné zde zazněly prezentace dvou onkoložek, doc. MUDr. Jany Prausové, CSc., a doc. MUDr. Petry Tesařové, CSc. Obě zdůraznily, že význam biosimilárních léků spočívá ve zlevnění terapie, čímž se umožní vstup nových drahých léčivých přípravků a rozšíří se řady nemocných, kteří z biologické léčby mohou profitovat.

Předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP (ČOS) doc. Jana Prausová v úvodu své prezentace zmínila, že v onkologii se pozice biosimilárních léků zatím příliš neupevnila. Od loňské konference byly učiněny jisté pokroky, ale oproti jiným oborům jsou onkologové ve světě biosimilars zatím jen mírně pokročilými nováčky a stále hledají společné stanovisko k této léčebné modalitě. Jiná situace je u podpůrné léčby v onkologii: biosimilární filgrastim a pegfilgrastim umožňují prevenci febrilní neutropenie vysokému počtu pacientů, čímž významně zlepšují klinické výsledky.

Význam biosimilars v onkologii

„Onkologie je v současnosti oborem, který významně prodlužuje život pacientů, kteří se buď zcela vyléčí, nebo se stanou pacienty chronickými, a pak vyžadují dlouhodobou léčbu, která jim umožňuje vést téměř normální život,“ uvedla doc. Prausová. S příchodem biosimilars se očekává zlevnění biologické léčby, čímž se uvolní prostředky pro inovativní, především imunoonkologické léky, které jsou velmi nákladné. „Čekáme příchod genové terapie, která bude též velmi drahá. Už můžeme kombinovat imunologické přípravky s biologickou léčbou a pro tyto léčebné postupy musíme získat prostor. Ten se nám uvolní s použitím biosimilárních léků. V tom je jejich hlavní účel,“ vysvětlila doc. Prausová.

Biosimilars jsou látky biologicky podobné referenčnímu biologickému přípravku (vysoká míra biologické podobnosti v účinnosti, v bezpečnosti, v mechanismu působení a v profilu imunogenicity). Avšak nelze vytvořit přesnou kopii referenčního biologického přípravku, nelze docílit naprosté identity s referenčním produktem, upozornila doc. Prausová.

Léčba nádorů je oblast s velmi strmým nárůstem nákladů. Přístup k zdravotní péči lze realizovat jen při zachování udržitelnosti zdravotních systémů, to platí po celém světě. Udržitelnosti lze dosáhnout snížením ceny léků, zařazením nemocných do klinických studií (ušetřit lze až 625 milionů korun, avšak do klinických studií lze zařadit jen omezený počet pacientů) nebo vyjednáním risk‑sharingových dohod plátců s výrobci (pokud léčba nepřinese požadovaný benefit, hradí ji farmaceutická společnost). A právě od biosimilars se čeká značné zlevnění biologické onkologické léčby.

Co se diskutuje v onkologii?

Do klinických studiích jsou zařazeni „ideální pacienti“ podle předem stanovených kritérií, ve skutečnosti však nemocní mívají někdy i mnoho komorbidit, které je v léčbě nutné zohlednit, protože mohou vést ke snížení účinnosti léčby nebo k výskytu nežádoucích účinků, uvedla doc. Prausová. Proto je nutné zvažovat indikace všech léků, a zejména biosimilárních, jejichž vlastnosti se mohou od referenčních molekul lišit.

Indikace biosimilars jsou pro všechny obory schváleny Evropskou lékovou agenturou (EMA). Na regionální úrovni jsou pak indikace upraveny Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL). Do hry pak ještě vstupuje jednání o úhradě mezi plátci a držitelem registračního rozhodnutí. Indikační omezení SÚKL se vždy neshodují s indikacemi EMA. V tomto případě ČOS doporučuje dodržení přísnějšího omezení z výše jmenovaných, a to především s ohledem na bezpečnost pacienta. Podobou situaci známe i ze skupiny chemických léků a jejich generik, kdy kopie vždy nedosahují kvality originálu, podotkla doc. Prausová.

Extrapolace indikací jsou v onkologii zatím diskutovány a nejsou jednoznačně uznávány. U jednotlivých indikací je mechanismus účinku velmi často shodný a pak, je‑li prokázána vysoká míra similarity, lze extrapolovat indikace biosimilárního léku i na ostatní indikace léku referenčního.

Pravidla pro zaměnitelnost (substituci) referenčního léku za biosimilární si určují jednotlivé evropské státy. Zakázána je automatická substituce biosimilárním lékem místo referenčního na úrovni lékáren v devíti z 28 států EU, restrikce substituce s ohledem na bezpečnost pacienta platí v šesti z 28 členských států. I když konsensus napříč EU není, Česká onkologická společnost je proti automatické substituci na úrovni lékárny.

Doc. Prausová nabádá k velké opatrnosti ke switchům a k opakovaným switchům v onkologii. Zatím jsou pozitivní zkušenosti s biosimilars filgrastimu a pegfilgrastimu, ale tyto zkušenosti nelze automaticky vztahovat na všechna biosimilars v onkologii. „Z praxe známe, jaký vliv na vnímání pacienta má pouhá změna barvy krabičky. Všechny změny musíme s pacientem prodiskutovat a pečlivě a podrobně mu vše vysvětlit. Podle doporučení ČOS je nutné, aby pacient se změnou souhlasil,“ upozornila doc. Prausová.

Substituce v onkologii může být spojena s jistými riziky: může zvýšit riziko alergických reakcí, přispět ke vzniku neutralizačních protilátek a ke snížení účinnosti. Při nutnosti substituce musí být učiněn zápis s jejím zdůvodněním ve zdravotnické dokumentaci. ČOS navíc doporučuje, aby pacient podepsal informovaný souhlas, doporučuje sledování výskytu nežádoucích účinků a současně vyzývá k jejich systematickému hlášení na oddělení farmakovigilance SÚKL.

Biosimilární léky s sebou nesou i riziko imunogenicity. Vyvolání nežádoucí imunitní odpovědi závisí na mnoha faktorech a může být zjišťována u mnoha biologických produktů. Po uvedení biosimilars na trh je důležité tento parametr sledovat, zvláště při dlouhodobé léčbě, zejména pro riziko snížení účinnosti. Pro klinický vývoj biosimilars jsou stanovena přísná pravidla, EMA předložila robustní doporučené postupy pro design studií v jednotlivých fázích výzkumu, zahrnující i sledování vzniku imunogenicity.

Která biosimilars vstupují do české onkologie?

„Nejpokročilejší je biosimilární rituximab, který je využíván především v hematoonkologii, přicházejí také biosimilární trastuzumab a bevacizumab,“ konstatovala doc. Prausová.

Trastuzumab (originální Herceptin, Roche) se podává v indikaci časného i metastazujícího HER2 pozitivního karcinomu prsu a v indikaci metastazujícího adenokarcinomu žaludku. Podle doc. Prausové jde o jeden z nejvýznamnějších léků 21. století, protože zásadním způsobem ovlivnil prognózu pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu.

Originální lék se podává buď intravenózně, nebo subkutánně, biosimilární jen intravenózně, což je spojeno s jistým diskomfortem pacientek. V různých fázích preklinických a klinických studií je již více než desítka biosimilárních trastuzumabů. V současnosti jsou EMA schváleny dva: v prosinci 2017 S83, Otruzant – Samsung Bioepis, a v lednu 2018 CT‑P6, Herzuma – Celltrion).

Bevacizumab (Avastin, Roche) byl poprvé schválen EMA v lednu 2005. Jeho prodeje v roce 2016 dosáhly 6,8 bilionu CHF. V Evropě exspiruje patent v lednu 2022, v USA v červenci 2019. V lednu 2018 EMA schválila biosimilární MVASI (ABP 2015, Amgen) ve všech indikacích referenčního Avastinu, tedy pro:

\\ metastazující kolorektální karcinom,

\\ metastazující karcinom prsu,

\\ neresekabilní pokročilý, metastazující nebo rekurentní nemalobuněčný plicní karcinom jiného histologického typu než predominantně dlaždicobuněčného,

\\ neresekabilní pokročilý, metastazující nebo rekurentní nemalobuněčný plicní karcinom s aktivující mutací receptoru pro epidermální růstový faktor,

\\ pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny,

\\ epitelový karcinom vaječníků, vejcovodů a primární nádor peritonea,

\\ karcinom děložního hrdla.

Rituximab (MabThera, Roche) je monoklonální protilátka zaměřená na transmembránový antigen CD20; působí depleci B lymfocytů. Originální lék byl schválen v Evropě v červnu 1998, v USA v listopadu 1997. Prodeje v roce 2016 překročily 7,3 bilionu CHF. K exspiraci patentu došlo v USA v září 2016, v EU v únoru 2013. EMA schválila dva biosimilární léky – Truxima (Celltrion/Hospira) v únoru 2017 a Rixanthon (Sandoz) v červnu 2017. MabThera se podává jak intravenózně, tak subkutánně, biosimilární léky jen intravenózně. Existuje celkem zhruba 26 farmaceutických společností, které vyvíjejí biosimilární rituximab.

Do roku 2020 se očekává vstup 225 nových onkologických léků a do roku 2020 by použití biosimilárních onkologik mělo ušetřit 50–100 bilionů eur. Je však nutné přísně posuzovat, aby originál i biosimilars měly velmi podobnou až totožnou účinnost, kvalitu a bezpečnost, uzavřela doc. Prausová.

Změní biosimilární trastuzumab klinickou praxi u HER2+ karcinomu prsu?

Doc. Petra Tesařová (1. LF UK a VFN, Praha) se zúčastnila již 2. ročníku konference o biosimilars, kdy jejich osud v klinické praxi byl velmi bouřlivě diskutován. Od té doby se pozice biosimilárních léků v mnoha oborech změnila. Biosimilars prokázala v revmatologii a gastroenterologii významný přínos, hovoří se o jejich použití v klinické praxi, mnozí odborníci přijali i extrapolaci indikací, a dokonce i záměnu referenčního léku za biosimilární při zachování jistých pravidel. Otázkou jsou v současnosti mnohonásobné switche, ke kterým může docházet na základě ekonomické rozvahy managementu nemocnic.

Tři etapy etablace biosimilars v praxi

Vstup biosimilárních léků rozdělila doc. Tesařová do tří etap:

První je získání dostatku dat o similaritě a schválení léku příslušnými agenturami.

Druhou nazvala docentka Tesařová edukací, pro niž je charakteristická snaha překonat bariéry, které brání implementaci do klinické praxe. V této etapě je nutný sběr dat reálné praxe, jež jsou klíčová pro rozhodování lékaře při volbě léčivého přípravku. V této fázi dochází k prověřování kompatibility, extrapolace a switche, přičemž je nutné dbát pokynů regulatorních autorit, výrobců a odborných společností. V rámci edukace je nutné proškolit nejen lékaře, ale také sestry a poskytnout informace pacientským organizacím.

Třetí etapou je implementace biosimilars, což je týmová spolupráce všech zúčastněných subjektů.

„Můžeme čerpat ze zkušeností, které jsme získali při zavádění podpůrných biosimilárních růstových faktorů pro červenou a bílou krevní řadu. Nyní stojíme na prahu éry, kdy se budou do praxe zavádět kurativní biosimilární léčiva pro onkologii,“ uvedla doc. Tesařová.

Podmínkou vstupu biosimilars do praxe je uplynutí doby patentové ochrany referenčních molekul. „Výrobci originálních léků, kteří se zpočátku bránili vstupu biosimilars na trh, v současné době sami biosimilars vyrábějí. Nejúčinnější obranou proti jejich vstupu na trh je inovace léku,“ upozornila doc. Tesařová.

Data z reálné praxe potvrzují bezpečnost a účinnost biosimilars, problematika similarity, extrapolací a substituce je v současnosti vyřešena. Biosimilární léky jsou na pozitivních listech plátců a managementu zdravotnických zařízení, což neznamená, že by nebyl brán zřetel na důvody, proč použít originální lék. Rozhodující je snížení ceny léčby, čímž se vytváří prostor pro nové a drahé léky.

Význam trastuzumabu

Trastuzumab je monoklonální protilátka, která inhibuje amplifikaci receptorů HER2, jež startuje signální dráhu pro nekontrolovatelné dělení nádorové buňky, růst a šíření nádoru. Zvýšená exprese receptorů HER2 na povrchu nádorových buněk je nepříznivým prognostickým faktorem, který značí agresivitu tumoru. Anti‑HER2 terapie umožňuje cílenou léčbu jen těch pacientů, u nichž bude mít efekt. Současně zcela mění prognózu nemocných – nositelek karcinomu s pozitivitou HER2 receptorů.

Léčebně se trastuzumab podává v kombinaci s chemoterapií po chirurgické léčbě, protože populace nádorových buněk karcinomu prsu je heterogenní a samotný trastuzumab nepostihne všechny nádorové buňky. Terapeutickým cílem je totiž zlikvidovat všechny nádorové buňky a zamezit dalšímu šíření/metastazování.

Trastuzumab přináší značný benefit v době delšího přežití u metastázujícího karcinomu prsu v adjuvantní terapii, kde významně prodlužuje přežití v kombinaci s adjuvantní chemoterapií (déle než 10 let přežívá 71,7 procenta nemocných) a téměř dvojnásobný počet nemocných je déle než 10 let bez progrese onemocnění. Tyto výsledky jsou statisticky vysoce významné.

Z výsledků klinických studií vyplynul fakt, že čím je exprimace receptorů HER2 vyšší, tedy nádor nebezpečnější, tím lépe trastuzumab funguje. Lepší výsledky jsou při kombinační léčbě (trastuzumab + chemoterapie) než při léčbě sekvenční (trastuzumab po chemoterapii).

Otázkou donedávna bylo, jak dlouho má adjuvantní terapie pacientek s HER2+ nádorem trvat. Standardem se stalo jednoleté podávání, ale další studie a metaanalýzy prokázaly, že ke stejným výsledkům vede šestiměsíční podávání trastuzumabu.

Důležitá by mohla být stratifikace pacientek podle velikosti nádoru a pozitivního nálezu v uzlinách. Pacientky s malým tumorem by mohly být léčeny trastuzumabem kratší dobu a nemocné s větším nálezem a s pozitivitou uzlin by k trastuzumabu mohly dostávat ještě pertuzumab. Z histologického nálezu můžeme vyčíst i přítomnost lymfocytů, které infiltrují nádor, což je příznivé prognostické hledisko. Z nežádoucích účinků trastuzumabu je nejvážnější kardiotoxicita, jejíž mechanismus zatím není zcela objasněn.

Biosimilars v adjuvanci pro více pacientek

„V současnosti přichází biosimilární trastuzumab, jehož hlavní nevýhodou je intravenózní podání oproti subkutánnímu u referenčního trastuzumabu,“ upozornila doc. Tesařová.

Od biosimilárního trastuzumabu lze očekávat zvýšení dostupnosti léčby. Zatím se inovativní onkologická léčba podává ve 14 komplexních onkologických centrech, ale v budoucnosti by se měla podávat i na dalších pracovištích, která splní určitá kritéria. To by mělo přiblížit možnost léčby většímu počtu pacientek, které ji potřebují. V těchto případech bude hrát biosimilární trastuzumab významnou roli.

„Díky trastuzumabu se černý Petr nepříznivé prognózy nádoru s HER2+ pozitivitou najednou mění ve výhodu, protože tato léčba zcela mění naději nemocné na uzdravení,“ uzavřela svou přednášku doc. Tesařová.

Zdroj: MT