Paradigma imunoonkologické léčby karcinomu plic
Na letošním virtuálním kongresu European Lung Cancer Congress (ELCC), který se konal od 25. do 27. března, zazněly desítky sympozií, přednášek a odborných diskusí na téma plicních karcinomů. První den konference se konalo i sympozium podpořené společností AstraZeneca s názvem „Paradigmata imunoonkologické léčby pokročilého stadia malobuněčného plicního karcinomu (ES‑SCLC) v první linii léčby a nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) v neresekovatelném stadiu III“.
„Za poslední dekády jsme nezaznamenali žádný zásadní pokrok v léčbě těchto diagnóz. Nyní jsme v době, kdy se prognóza pacientů s karcinomem plic začíná mírně zlepšovat, a to díky imunoonkologické léčbě. Toto sympozium je příležitostí ke sdělení nových, nadějných, převratných dat u po desetiletí obtížně léčitelných onemocnění,“ řekl v úvodu pneumolog dr. Martin Reck, Lung Clinic, Grosshansdorf, Německo. Prezentována byla nejnovější data z klinických studií a výsledky, které ještě nestačily proniknout do odborných doporučení.
U celé čtvrtiny pacientů je NSCLC diagnostikován až ve stadiu III, s nímž se pojí podstatně horší celkové přežití (OS). Právě NSCLC patří mezi nádory, u kterých se v posledních letech již plně etablovala jak cílená léčba, tak imunoterapie založená na inhibici kontrolních bodů imunitní reakce. Podíváme‑ ‑li se na evoluci léčby NSCLC, směřovala od chemoterapie vycházející z volby dle histologického subtypu přes cílenou léčbu řízenou EGFR, ALK nebo ROS1 až po tzv. checkpoint inhibitory (anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1 a anti‑CTLA‑4) využívané v současné imunoonkologické léčbě.
Oproti chemoterapii a radioterapii vychází mechanismus účinku imunoterapie ze zablokování signální dráhy PD‑1/PD‑L1, což posiluje protinádorovou imunitní T‑buněčnou odpověď. Díky paměťovým funkcím imunitního systému mohou tyto léky účinkovat i po ukončení medikace, a to v některých případech, jak ukazují nová data z klinických studií, i dlouhodobě.
Nové možnosti léčby neresekovatelného stadia III NSCLC
Jak ve své přednášce „Paradigma léčby neresekovatelného NSCLC stadia III na základě rostoucí evidence“ uvedla dr. Maya Gottfriedová, Meir Medical Centre, Kefar Sava v Izraeli, stadium III NSCLC je velmi heterogenní skupinou onemocnění s velmi špatnou prognózou. „U téměř devíti z deseti pacientů s neresekovatelným NSCLC ve stadiu III dojde k rozvoji metastatického onemocnění. Důležité proto je, co můžeme udělat k potlačení rozvoje mikrometastáz,“ uvedla s tím, že v posledních letech několik studií s chemoterapií nebo cílenou léčbou po konkomitantní chemoradioterapii bohužel selhalo a nepodařilo se prokázat statisticky signifikantní zlepšení PFS a OS. Povzbudivější výsledky přináší imunoterapie.
Pokud jde o imunoonkologickou léčbu, je pro první linii léčby metastatického onemocnění schválen pembrolizumab, v závislosti na expresi PD‑L1 buď v monoterapii, nebo v kombinaci s chemoterapií. Pro druhou a vyšší linii léčby jsou po chemoterapii schváleny nivolumab a atezolizumab, oba tyto léky bez ohledu na míru exprese PD‑L1. U pacientů ve stadiu III neoperovatelného onemocnění po definitivní chemoradioterapii je indikován durvalumab u nemocných s expresí PD‑L1 alespoň jedno procento. „V nových odborných doporučeních již FDA a EMA zařadily po definitivní souběžné chemoradiační léčbě terapii durvalumabem. Je to velký pokrok. Začlenění imunoonkologické léčby mění paradigma v léčbě neresekovatelného lokálně pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu,“ uvedla dr. Gottfriedová.
Aktualizovaná data studie PACIFIC
Zásadní význam v léčbě NSCLC hrají aktualizovaná data fáze III multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie PACIFIC (n = 713), která porovnávala durvalumab s placebem jako konsolidační léčbu navazující na definitivní chemoradioterapii na bázi platiny u pacientů s NSCLC ve stadiu III. Primárními cílovými parametry byly PFS a OS. Nově prezentované výsledky hovoří i po čtyřech letech ve prospěch léčby durvalumabem. PFS po čtyřech letech ukazuje signifikantně lepší výsledky u pacientů léčených imunoterapií (35,3 % vs. 19,5 %, v 1. roce byl rozdíl 55,3 % vs. 34,4 %, HR = 0,55). Obdobně tomu je i v případě OS, kde data i po čtyřech letech jasně ukazují přínos léčby durvalumabem (49,6 % vs 36,3 %, v 1. roce 83,1 % vs. 74,6 %, HR = 0,71).
Po čtyřech letech sledování přitom nedošlo k žádné zásadní změně toxicity ani dalších nežádoucích účinků léčby. Předmětem obav byla především pneumonitida, ani zde se neukázaly zásadní rozdíly mezi větvemi s placebem a durvalumabem. „Durvalumab se tak stává standardem léčebné péče po chemoterapii a radioterapii. Poprvé v historii bylo v případě durvalumabu dosaženo mediánu celkového přežití 47,5 měsíce (vs. 29,1 měsíce u placeba). Tyto aktualizované výsledky ukazují, že po čtyřech letech přežívá 49,6 procenta pacientů v rameni s durvalumabem. I výsledek týkající se PFS je po čtyřech letech jednoznačně ve prospěch durvalumabu. Nová data studie PACIFIC tedy dále mění léčebnou scénu pro pacienty s neresekovatelným NSCLC stadia III a posilují pozici imunoterapie,“ uvedla dr. Gottfriedová.
Jak doplnila, velmi důležitá data přináší i mezinárodní observační studie PACIFIC‑R zahrnující populaci 1 155 pacientů, kteří obdrželi (v rámci EAP léčby) nejméně jednu dávku durvalumabu mezi zářím 2017 a prosincem 2018. I ta byla poprvé zveřejněna právě na tomto kongresu. Výsledky ukázaly, že střední doba od dokončení radioterapie do zahájení léčby durvalumabem byla 52 dnů; 35 procent pacientů začalo užívat durvalumab do 42 dnů. Nejkratší doba do zahájení jeho užívání byla ve Francii (39 dní), zatímco nejdelší v Izraeli (89 dní). Analýza studie PACIFIC zdůraznila, že ti pacienti, kteří zahájili léčbu durvalumabem do 14 dnů po radioterapii, měli lepší účinnost ve srovnání s těmi, kteří začali po 14 dnech po ukončení radioterapie. Další zjištění ukázala, že 76,8 procenta pacientů dostávalo konkomitantní CRT, zatímco 14,6 procenta dostávalo sekvenční CRT; 8,6 procenta pacientů dostávalo jiný režim léčby.
První ucelené poznatky z reálné praxe již přináší např. německá retrospektivní studie mapující celkovou účinnost léčby durvalumabem v německé populaci. Ta potvrzují velmi podobné výsledky, kterých bylo dosaženo ve studii PACIFIC. Další data z reálné praxe přináší studie z Jižní Koreje potvrzující, že léčba durvalumabem přinesla benefit v primárně zkoumaných parametrech, tedy PFS i OS.
Probíhající studií je studie PACIFIC‑2, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie fáze III, kdy durvalumab je podáván současně s konkomitantní chemoradioterapií a jejíž výsledky budou publikovány již brzy.
V současné době probíhá také studie fáze II PACIFIC‑6, která zkoumá účinnost durvalumabu po sekvenční chemoradioterapii (sCRT) v dávce 1 500 mg každé čtyři týdny po maximální dobu 24 měsíců.
„Režim PACIFIC se stal standardem péče u pacientů s NSCLC ve stadiu III. Několik probíhajících studií se nyní prioritně zaměřuje na optimální podávání (dávka a načasování) inhibitorů imunitních kontrolních bodů při léčbě NSCLC ve stadiu III. K dosažení preciznější terapie stadia III NSCLC je však ještě nutné najít prediktivní biomarkery. Je také potřeba nadále pracovat na optimalizaci imunoonkologické léčby společně s režimy chemoterapie a radioterapie v souběžné vs. konsolidační léčbě. Dále potřebujeme zjistit, jaká je role nových kombinací imunoterapie a role cílené léčby a jaké jsou možnosti integrace cílené terapie,“ shrnula dr. Gottfriedová.
Imunoonkologická léčba v praxi
To, jak vypadá začlenění imunoterapie u neresekovatelného NSCLC ve stadiu III do praxe, přiblížil na případě kazuistiky s pozadím pandemie COVID‑19 dr. Martin Reck.
Kazuistika pacientky s neresekovatelným NSCLC
Jedná se o 57letou ženu, příležitostnou kuřačku (15 balíčků cigaret za rok), která pracuje jako kadeřnice. Z komorbidit byla zjištěna hypotyreóza a historie pankreatitidy. Suchý kašel a dušnost se u ní objevily koncem dubna 2020, ale kvůli zdržením v diagnostice v souvislosti s pandemií COVID‑19 se na odborné pracoviště dostala až koncem června. Endoskopie (25. června 2020) neukázala žádné viditelné alterace ani růst tumoru, ale pomocí metody EBUS bylo zjištěno zvětšení lymfatických uzlin mediastina a nádor pravého dolního plicního laloku, což potvrdil i nález PET CT. Cytologie potvrdila adenokarcinom, molekulární test (NGS) neukázal žádnou léčitelnou onkogenní alteraci, exprese PD‑L1 byla pět procent. MR mozku bylo bez nálezu metastáz.
V srpnu zahájili lékaři konkomitantní chemoradioterapii (3× cyklus cisplatiny a vinorelbin + radioterapie). Pacientka tuto konkomitantní léčbu tolerovala vcelku dobře, objevila se únava (CTC 2), neutropenie (CTC 2) a ezofagitida (CTC 1). V říjnu byl proveden radiologický restaging, který ukázal remisi onemocnění. Záměrem lékařů bylo v dalším kroku zahájit léčbu durvalumabem, otázkou zůstávalo kdy. „Vycházeli jsme ze čtyřletých výsledků studie PACIFIC, která u pacientů bez progrese onemocnění po definitivní chemoradioterapii jasně potvrdila ve větvi s durvalumabem prodloužení OS a PFS. Podobně také další data ukazovala vztah mezi účinností a načasováním konsolidační terapie favorizující její časné zahájení. Proto jsme se snažili zahájit konsolidační léčbu durvalumabem, co nejdříve to bylo možné,“ uvedl dr. Reck s tím, že po ukončení radioterapie (6. 10.) byla zahájena konsolidační léčba durvalumabem (10 mg/kg i.v.). V prosinci se znovu objevil kašel a zvýšená dušnost, pacientka po celou dobu léčby pracovala a byla v kontinuálním kontaktu se zákazníky. V lednu 2021 byl proveden další CT scan, který opět ukázal infiltraci v oblasti pravého dolního plicního laloku. To znamenalo velkou klinickou výzvu. Nebylo jisté, zda se jedná pouze o pozdní nástup radiační pneumonitidy, nebo se jedná o pneumonitidu v souvislosti s COVID‑19, který na snímcích vypadá velmi podobně. Byly provedeny další velmi intenzivní klinické testy (nehlášena žádná teplota, nenalezeny žádné elevace LDH, žádná artralgie ani průjem, pacientka se necítila nemocná). Opakované testy na COVID‑19 byly negativní. „Byli jsme si jisti, že nešlo o pneumonii spojenou s onemocněním COVID‑19, ale mohlo jít o imunitně podmíněnou pneumonitidu následující po konsolidační léčbě durvalumabem. Z toho, co je známo o imunitně podmíněné plicní toxicitě, víme, že může mít jakékoli vlastnosti, nemáme žádný specifický marker nebo test. Otázka byla, jak v léčbě této pacientky pokračovat. Stáli jsme před možností pokračovat v léčbě durvalumabem a zavést antibiotika nebo steroidy či obojí, nebo pozastavit durvalumab a zahájit suplementární terapii, nebo imunoterapii ukončit a nasadit antibiotika nebo steroidy či obojí. Při předpokladu, že se jedná o imunitně podmíněnou plicní toxicitu, je vždy dobré řídit se velmi jasnými guidelines ESMO,“ říká dr. Reck. Na jejich základě v lednu 2021 lékaři zastavili léčbu durvalumabem a protože si byli jisti, že pacientka neměla bakteriální infekci, nasadili steroidy (prednison 1 mg/kg, 6–8 týdnů). Na začátku března 2021 ukázal CT scan regresi nálezu, došlo ke zlepšení kašle i dušnosti. „Stáli jsme znovu před otázkou, jak pokračovat v další léčbě. Zda obnovit léčbu durvalumabem, protože jsme věděli, že u většiny pacientů je to možné, nicméně u některých pacientů se může plicní toxicita objevit znovu. Intenzivně jsme to s pacientkou diskutovali a ona byla velmi silně přesvědčena o tom, že chce pokračovat v konsolidační léčbě durvalumabem. Ta byla zahájena, dosud je vše v pořádku a uvidíme, jak se bude léčba vyvíjet v následujících měsících,“ uzavřel svoji kazuistiku dr. Reck.
Jak shrnul, v praxi měl již možnost vidět zásadní benefit, který implementace konsolidační léčby durvalumabem po chemo‑radioterapii pro pacienty s NSCLC ve stadiu III přináší. Novou výzvou se zde stává nutnost rozlišení plicních alterací, k nimž může dojít v průběhu radioterapie, imunologické léčby nebo na základě pneumonie spojené s onemocněním COVID‑19. Nezbytné je velmi důkladné klinické a radiologické sledování pacientů. V případě imunitně podmíněné plicní toxicity je dostatečně dlouhá léčba prednisonem v dostatečné dávce důležitým předpokladem pro překonání této toxicity. Znovunasazení imunoterapie s intenzivním monitorováním je možné po zotavení u pacienta s mírně až středně závažnou pneumonitidou, který s pokračováním léčby po probrání souhlasí.
Imunoterapie v léčbě metastatického malobuněčného karcinomu plic
Imunoterapie přináší nové naděje i v léčbě malobuněčného karcinomu plic (SCLC). Ten je charakterizován rychlým růstem, brzy vytváří vzdálené metastázy, což je důvodem omezených chirurgických možností léčby. SCLC je vysoce agresivní typ karcinomu plic, který je diagnostikován téměř 15 procentům všech nemocných s diagnózou plicního karcinomu. V době stanovení diagnózy se stadium IV malobuněčného karcinomu prokazuje přibližně u 70 procent nemocných s SCLC.
Základem současné léčby SCLC je chemoterapie kombinovaná s radioterapií a spíše výjimečně i s chirurgickou léčbou. Nově vstupuje do dosud celkem omezeného léčebného armamentária i protinádorová imunoterapie protilátkami proti CTLA‑4 a PD‑1/PD‑L1. Na její začlenění do onkologické léčby ES‑SCLC se ve své přednášce zaměřila dr. Edurne Arriolová, Hospital del Mar v Barceloně ve Španělsku.
„Pokročilé stadium malobuněčného karcinomu plic je vysoce spojeno s kouřením cigaret, a bohužel u většiny pacientů je toto onemocnění diagnostikováno až ve stadiu IV. Jde o nemoc spojenou s velmi špatnou prognózou přežití, a jak ukazují i poslední světová data z reálné praxe, u těchto pacientů dosahuje medián OS pouze šesti měsíců. Dokonce i pacienti v časných stadiích nemoci jsou ve vysokém riziku relapsu a úmrtí na tuto nemoc,“ říká dr. Arriolová s tím, že tato špatná prognóza je spojena s minimálním pokrokem systémové léčby v posledních 30 letech, který trval až do nedávné minulosti. K prodloužení přežití došlo až díky pokroku v radioterapii zavedením PCI u LS‑SCLC a ES‑SCLC, zavedením hyperfrakcionalizovaného režimu a díky zavedení imunoonkologické léčby. První inhibitory kontrolních bodů se začaly používat v roce 2018, kdy americká FDA schválila nivolumab.
Cesta k zavedení imunoterapie nebyla snadná a provázelo ji několik klinických studií s negativními výsledky. Naštěstí ale byly i studie s pozitivními výsledky, které přinesly klinická hodnocení porovnávající imunoterapii v 1. linii léčby pacientů s ES‑SCLC se standardní chemoterapií. Randomizovaná klinická studie IMpower133 porovnávala atezolizumab v kombinaci s karboplatinou/etoposidem (CP/ET) v indukční terapii s placebem s CP/ET a v udržovací terapii atezolizumab s placebem. Obdobný koncept měly i další dvě studie – CASPIAN se třemi rameny, porovnávající durvalumab s placebem, a studie KEYNOTE‑604, srovnávající pembrolizumab s placebem. Mírné rozdíly v designu těchto klinických hodnocení ukazuje tabulka 1.
„Studie IMpower 133 a CASPIAN ukázaly zlepšení OS o dva měsíce, bohužel primární cíl (OS) studie KEYNOTE‑604 nebyl splněn. Obdobný trend ukazují i data týkající se mediánu PFS. SCLC charakterizuje i vysoká odpověď na léčbu v 1. linii, což dokazuje i míra objektivní odpovědi (ORR) a doba trvání účinku léčby (DOR). Pokud jde o toxicitu, jak známo, nejtoxičtějším režimem je chemoterapie, imunitně podmíněné nežádoucí účinky se ve studii IMpower 133 objevily u 40 procent pacientů, ve studii CASPIAN u 20 procent. Přerušit imunoterapii kvůli nim muselo v obou studiích po deseti procentech pacientů, což lze považovat za akceptovatelný bezpečnostní profil,“ zhodnotila dr. Arriolová.
Schválení imunoterapie v Evropě
Pro léčbu v 1. linii ES‑SCLC byl na základě výsledků studie IMpower133 schválen v Evropě v září 2019 atezolizumab v kombinaci CP/ET. O rok později, v září 2020, byl na základě výsledků studie CASPIAN schválen durvalumab v kombinaci s etoposidem a buď karboplatinou, nebo cisplatinou.
Účinnost této kombinace u pacientů s dříve neléčeným ES‑SCLC byla zkoumána v randomizované, multicentrické, aktivně kontrolované, otevřené studii CASPIAN (NCT03043872). Hodnocení bylo založeno na srovnání pacientů randomizovaných k léčbě durvalumabem plus chemoterapií vs. samotnou chemoterapií. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo OS. Dalšími ukazateli účinnosti byly přežití bez progrese a míra objektivní odpovědi. Medián OS v primární analýze byl 13,0 měsíce (95% CI 11,5–14,8) v rameni s durvalumabem plus chemoterapií ve srovnání s 10,3 měsíce (95% CI 9,3–11,2) v rameni s chemoterapií samotnou (HR = 0,73; 95% CI 0,59–0,91; p = 0,0047). Investigátorem hodnocené PFS (96 % z celkových plánovaných příhod) vykázalo HR = 0,78 (95 % CI 0,65–0,94) s mediánem PFS 5,1 měsíce (95 % CI 4,7–6,2) v rameni s durvalumabem a chemoterapií a 5,4 měsíce (95% CI 4,8–6,2) v rameni se samotnou chemoterapií. Potvrzená ORR činila 68 procent (95% CI 62–73 %) v rameni s durvalumabem plus chemoterapií a 58 procent (95% CI 52–63 %) v rameni se samotnou chemoterapií. Nejběžnějšími nežádoucími účinky (≥ 20 %) u pacientů s ES‑SCLC byly nauzea, únava/astenie a alopecie. I analýza dlouhodobých dat studie CASPIAN potvrdila benefit léčby durvalumabem s chemoterapií oproti samotné chemoterapii.
„Dnes je již zřejmé, že imunoterapie se stala standardem péče v léčbě ES‑SCLC pro výběr pacientů, kteří mohou mít prospěch z imunoonkologické léčby. I když dochází k pokroku, je zde stále mnoho místa pro zlepšení. Nadále je třeba pracovat na identifikaci biomarkerů a personálních charakteristik, které pomáhají predikovat úspěšnost léčby. Nejlepším biomarkerem, který zatím pro predikci benefitu imunoterapie máme, je PD‑L1. Důležité je znát i mutační zátěž nádoru. Doufejme, že genomické a molekulární informace, kterých se nám v poslední době dostává, budou moci zlepšit design budoucích klinických studií a úspěšnost léčby,“ shrnula dr. Arriolová. Jak se diskutující shodli, začlenění imunoterapie do léčby karcinomu plic je zásadním krokem vpřed v léčbě tohoto onemocnění, které bylo po desetiletí spojeno pouze se špatnou prognózou.
Zdroj: MT