Otazníky přechodu z biologik na biosimilars

„V revmatologii jsme ušli obrovský kus cesty. Na začátku jsme měli špatné léky, které pořádně nefungovaly a jejichž nežádoucí účinky byly velmi silné. Po pravdě řečeno, být tehdy revmatologem nebylo nic příjemného. Okolnosti se změnily a dnes je revmatologie jedním z nejlepších oborů, které si lékař může zvolit. A je to způsobeno hlavně dostupností nových léků, které opravdu fungují. Nastává však další epocha. Biosimilars rozšiřují nabídku a volbu možností a slibují nižší náklady, avšak nebude pro nás takové množství možností matoucí?“ zeptal se prof. Robert Moots, BSc, MBBS, PhD, FRCP, University of Liverpool. Jak připomněl, jen během příštích 12–18 měsíců by mělo být k dispozici až patnáct nových přípravků pro tři hlavní inhibitory TNF, přičemž některé budou naprosto shodné, jen dodávané jinou firmou.

Na satelitním sympoziu Biologické léky versus biosimilars podpořeném firmou Pfizer byla se zájmem diskutována řada zásadních otázek spojených s užíváním těchto léků z různých úhlů pohledu, například:

• Co vlastně potřebuje lékař vědět v souvislosti s daty o biologických lécích a biosimilars?
• Mohou data z reálné praxe (RWE) podpořit rozhodování?
• Jaké faktory je třeba zvážit, chceme‑li změnit rozhodnutí týkající se léčby?
• Jak může lékař zvládat svoji roli a dělat informovaná rozhodnutí v takové záplavě nových léků?
• Je realistické očekávat, že lékař bude mít aktuální znalosti o všech biosimilars, které jsou v daný okamžik na trhu? Jak toho může být dosaženo?
• Měl by být lékař zodpovědný jen za výběr molekuly a nechat na plátci, jakou konkrétní značku zvolí?

Kritická role lékaře v éře biosimilars

Na otázku, jaká je role lékaře a pacienta, přijde‑li na volbu léku, většina přítomných odpověděla, že lékař s pacientem by měli být těmi, kdo lék vybere. Nepatrná část se domnívala, že lékař s pacientem by za volbu měli být odpovědni, avšak konečná volba bude na plátci.

Podle prof. Eduarda Myslera, MD, Reumatólogo en Organización Médica de Investigación Buenos Aires, Argentina, to, jakou terapii lékař zvolí, je zásadní pro zvládání nemoci konkrétního pacienta, takže by jeho rozhodnutí mělo zůstat za všech okolností zachováno. Každý pacient je totiž jedinečný a má individuální plán, a právě revmatolog je v nejlepší pozici rozhodnout, vycházeje z potřeb pacienta a specifik nemoci, jaký produkt použije. „Automatická substituce není nikdy přiměřená, a i když je cena důležitá, nesmí být jediným faktorem při volbě léčby. Hraje zde roli i např. vysoké riziko tuberkulózy, anémie, roky bezpečné zkušenosti, spolupráce pacienta i to, jak daleko od zdravotnického zřízení pacient žije,“ uvedl prof. Mysler s tím, že lékař nemůže volit prioritně ten nejlevnější lék, záleží totiž především na pacientovi a existuje řada faktorů, kromě léku samotného, které ovlivňují pacientovu spokojenost s léčbou – a tím i její úspěšnost. Sem patří pacientovy preference, jeho obavy či životní styl.

Odlišný názor měl prof. Mark Genovese, MD, Stanford University Medical Center, Stanford, CA, USA, který se zeptal, jakou roli hrají zdravotnické autority v tom, aby pomohly lékařům tuto situaci zvládat. Může být lékařova volba nákladově efektivní? Co může lékař udělat, aby si udržel svoji úroveň při rozhodování? Prof. Genovese se domnívá, že z pohledu plátce skutečnost, že regulátor schválí produkt jako biosimilar, znamená, že není důvod, proč nevolit ten nejlevnější produkt. Biosimilars umožňují redukovat léčebné náklady, lékař nemůže mít stále nejaktuálnější znalosti o tom, co je na trhu, a právě proto by konečná volba měla být úlohou regulátora. „Jestliže jednou regulátor produkt schválil, není žádný důvod nezvolit tu nejlevnější variantu, kromě výjimečných situací,“ je přesvědčen prof. Genovese.

Jak i on připomněl, náklady ale nemohou být tím jediným, co ovlivňuje volbu léku, patří sem samozřejmě účinnost terapie, její bezpečnost i to, jak je tolerována. „Jestliže za produkt platím, měl bych mít možnost volby, avšak platí‑li někdo za mne, má mít opravdu povinnost mi dát na výběr?“ ptá se s tím, že rozpočet byl vždy problém, tak proč se právě nyní tak často mluví o omezování preskripce.

Na otázku, jakou cítí, že mají volnost ve výběru terapie, odpovědělo 38 procent přítomných, že určitou, 16 procent velmi limitovanou nebo žádnou, naopak 26 procent má maximální či plnou volbu terapie (ta je např. stoprocentní v Argentině, naopak přes 50 procent lékařů v EU a USA má svobodnou volbu menší, než si myslí).

Byl‑li produkt schválen jako biosimilar, proč by tedy neměla cena být tím hlavním diferenciátorem a umožnit tak dostupnost léčby každému? Prof. Genovese je přesvědčen, že pacient bude akceptovat přechod na jinou léčbu, budou‑li mu důvody řádně vysvětleny a bude‑li mít tato léčba stejný efekt jako předchozí.

Závěr: Základem by mělo být, aby každý pacient byl do procesu začleněn, a lékaři by měli být těmi, kdo bude rozhodovat o volbě konkrétního produktu, přičemž automatická substituce není rozhodně vhodná. Důležité je, aby byl lékař průběžně informován o všech nových produktech. Biosimilars mohou snížit náklady na léčbu a učinit ji dostupnou více nemocným.

Klinické studie versus RWE v éře biosimilars

„Lékaři jsou zvyklí na data z klinických studií, která posuzují podle designu studie i její velikosti, avšak klinické studie na biosimilars jsou jiné. Máme tedy získávat informace a stát se experty přes klinické studie a jejich porozumění, nebo na tom ve skutečnosti až tak nezáleží, protože regulátor bude tím, kdo nám bude říkat, co potřebujeme vědět?“ ptá se prof. Moots.

Na otázku, jak důležité pro vás je rozumět klinickým studiím na biosimilars, odpověděla naprostá většina přítomných, že je to pro ně velmi nebo poměrně důležité.

Typické klinické studie mají za cíl ukázat, že lék je dobrý, takže ukazují rozdíly mezi tímto lékem a placebem nebo mezi tímto lékem a lékem, o němž se domníváme, že tak dobrý není. Biosimilars přicházejí s novým typem studií, kde je primárním endpointem účinnost (zhoršení nemoci) a nezahrnují např. ustanovení o možných bezpečnostních signálech konkrétního biosimilar, jelikož se předpokládá, že jsou totožné s originálním lékem. „Lékaři by však měli být informováni i o možných nepatrných rozdílech a rozumět datům o produktech, které používají, aby mohli kompetentně zvolit vždy ten pravý. Přitom samozřejmě musejí vědět, co říká regulátor, a znát aktuální guidelines,“ je přesvědčen dr. Ronald van Vollenhoven, MD, PhD, Karolinska University Hospital, Solna, Švédsko.

Například randomizovaná dvojitě zaslepená studie NOR‑SWITCH zaměřená na biosimilars prokázala, že při přechodu z originálního infliximabu na biosimilar došlo k nesignifikantnímu čtyřprocentnímu rozdílu ve zhoršení, takže studie byla považována za úspěšnou se závěrem, že přechod na biosimilar není o nic horší než pokračování v léčbě originálním biologikem (IFX: n = 202, zhoršení choroby 53 [26 %]; CT‑P13: n = 206, zhoršení choroby 61 [30 %]; 95% CI –4,4 [–12,7 až 3,9]).

Jak ale prof. van Vollenhoven upozornil, je třeba se zamyslet, proč i u 26 procent těch, kteří pokračovali na stejné léčbě, došlo ke zhoršení. Podle něho je třeba vzít v úvahu proměnlivost fází těchto zánětlivých revmatologických onemocnění, ale zejména si uvědomit nocebo efekt, tedy opak placeba, který se zde jasně projevuje. „Když řeknete pacientovi, že by se měl cítit brzy lépe, u řady z nich to tak bude, zatímco v případě biosimilars mu řeknete, že se může zhoršit – a on se zhorší. Je tedy velmi důležité, jak pacientům bude změna léčby vysvětlena a jak s nimi bude v jejím průběhu pracováno,“ dodal prof. van Vollenhoven a připomněl, že studie NOR‑SWITCH se zaměřila na řadu revmatických onemocnění, nejen na revmatoidní artritidu, a výsledky se u jednotlivých skupin lišily, čemuž by měli lékaři věnovat pozornost.

Podle prof. Genovese by ale tyto otázky měl řešit regulátor, který biosimilars schvaluje. „Revmatolog může chtít víc dat o bezpečnosti nebo jiných aspektech, ale problém je, že mít robustní studie na každou nemoc je nemožné. RWE je důležitá, ale vesměs neříká nic nového, co jsme nevěděli již v době schválení léku, a zatím v tomto kontextu neukázala příliš mnoho nečekaných výsledků. Jako lékař potřebuji vědět, že biosimilar má stejné účinky jako originál a zda je zde něco, co by dělalo jeden lék vhodnějším pro konkrétního pacienta než pro jiného,“ zdůrazňuje a připomíná hlavní výhodu biosimilars, kterou je potenciální snížení nákladů.

Např. národní tendr v Norsku se zaměřil na snížení ceny infliximabu. Zatímco jedna společnost nabídla snížení původní ceny o 51 procent, další dokonce o 72 procent! Proč tedy nevolit ten se 72procentním snížením? Prof. Genovese je přesvědčen, že lékaři by určitě měli věnovat pozornost novým studiím a čerpat z nich, ale v určitém stadiu je třeba nechat některá rozhodnutí na regulátorech. „Jako lékaři máme na pacienta limitovaný čas, neměli bychom ho tedy věnovat hlavně jemu? Je nepravděpodobné, že bude k dispozici takové množství pacientů, aby bylo možné v rámci RWE zhodnotit jednotlivé produkty. Nakonec to bude stejně regulátor, ne my, kdo učiní konečné rozhodnutí,“ je přesvědčen.

Podle prof. Myslera je třeba se zamyslet nad tím, zda by se lékaři neměli raději zaměřit na data o nových terapiích a léčebných strategiích než trávit čas analyzováním dat pro biosimilars. V tomto kontextu naopak vyzdvihl význam RWE prof. von Vollenhoven, o jejíž potřebě v případě biosimilars podle něho nemůže být pochyb. Pro přechod z jedné léčby na druhou je třeba opatrnost a dostupnost dlouhodobých dat. Například RWE již ukázala, že inhibitory TNF nezvyšují riziko lymfomu, což byly původní obavy klinické studie, ale naopak že zvyšují riziko reaktivace latentní tuberkulózy, což klinickými studiemi vůbec zjištěno nebylo.

Na otázku, zda jsou přesvědčeni, že léčba inhibitory TNF zvyšuje riziko reaktivace latentní tuberkulózy, odpovědělo kladně 82 procent přítomných, zatímco záporně pouhých 18 procent.

V případě biosimilars se zdá, že RWE pomůže v rozhodování při přechodu z jedné léčby na jinou. Otázkou ale zůstává, jaká bude úroveň RWE pro biosimilars a zda je vůbec reálné, aby existovala pro všechny léky. Počítat je třeba i s tím, že nejen pacienti, ale i lékaři budou časem z množství registrů unaveni. S prof. van Genovesem, který je k významu RWE v případě biosimilars skeptický, souhlasil i prof. Moots. „Klinické studie zůstávají fundamentálně důležité a je dobře, že spoléháme na farmaceutické firmy i v provádění klinických studií, co se týče biosimilars. I když nemohou být tak velké jako klasické, protože to není potřeba, jelikož neočekáváme žádné velké rozdíly ani v účinnosti, ani v bezpečnosti,“ říká s tím, že existuje již řada nejrůznějších registrů, ale lékaři jsou již unaveni ze stálých hlášení, a sběr dat se tak stává neefektivním. Farmaceutické firmy by se tedy měly soustředit na sběr spolehlivých klinických dat, jelikož RWE jsou podle něho drahá, časově náročná, méně důvěryhodná a byť v mnoha situacích skvělá, v případě biosimilars nereálná.

Závěr: Sběr dat pro RWE pro biosimilars by měl být aktivně podporován a posílen tam, kde to lze. Je potřeba více pacientů ke zjištění neočekávaných nežádoucích účinků biosimilars. Systém farmakovigilance by měl být nastaven tak, aby bylo možno sledovat jednotlivé produkty. Je třeba velké obezřetnosti do doby, než bude dostatek dat a dlouhodobé evidence pro změnu terapie. Zároveň je ale sběr dat RWE časově náročný, lékaři by se tudíž měli možná zaměřit raději na nové léky. Přiřazení konkrétních nežádoucích účinků k jednotlivým biosimilars bude velmi obtížné kvůli častým změnám léčby a nedostatečným hlášením, ale i potřebě velkých pacientských skupin, což bude často nereálné.

Switching u biologik a biosimilars

Vzájemná zaměnitelnost znamená možnost výměny jednoho léku za jiný, který by měl mít stejný klinický účinek. To by mohlo znamenat nahrazení referenčního produktu biologicky podobným (nebo naopak) nebo nahrazení jednoho biosimilárního přípravku jiným.

Ačkoli se o tom vedou bouřlivé diskuse, k přechodu z originálních biologik na biosimilars již dochází. Z pohledu jedněch je správné začít s přechodem na levnější variantu hned, druzí chtějí čekat, než bude k dispozici více potřebných dat.

„Je jediná jednoduchá studie nutná pro registraci biosimilars dostatečná k tomu, aby si mohli být lékař i pacient jisti, že přechod nepovede k nárůstu přerušení léčby, ztrátě její účinnosti a nežádoucím účinkům? Zatím nemáme žádná data a nevíme o tom nic,“ je přesvědčen prof. Mysler s tím, že není jasné, jak, kdy a kým bude pacient přesměrován z biologické léčby na léčbu biosimilars. Vedle nocebo efektu se obává i ztráty účinnosti dosud fungující léčby a je přesvědčen, že lékař musí rozumět a být přesvědčen o tom, co dělá. Proč měnit léčbu pacienta, který je po roky stabilizovaný, a riskovat? Rovněž neobvyklé nežádoucí účinky se mohou projevit až při sledování velkého souboru pacientů, které však nezajistí registrační studie biosimilars.

Na otázku, jak budete postupovat, pokud budete pod tlakem přesunout stabilizovaného pacienta z biologické léčby na biosimilar, ale pacient bude chtít zůstat na původní léčbě, by se 44 procent přítomných snažilo postoupit konkrétní případ poskytovateli a vyjednat, aby pacient mohl zůstat na dosavadní léčbě. Naopak přesvědčit pacienta, aby zkusil nový produkt na několik měsíců, a poté, bude‑li mít obavy, ho vrátit na původní léčbu by zkusilo 37 procent lékařů. Sedm procent přítomných by se snažilo pacientovi vysvětlit, že nemají jinou volbu a že musí biosimilar akceptovat.

Podle prof. Myslera jsou potřeba dlouhodobá data, která by ukázala výsledky několika změn pro každé biosimilar před tím, než si lékaři mohou být jisti jejich účinky. „Pro některé pacienty bude každá změna léku znamenat zvýšené obavy a povede ke ztrátě léčebné odpovědi. Je tedy třeba klinických důkazů, aby lékaři věděli, že jedna změna, návrat zpět k původní léčbě nebo vícečetná změna nebudou mít žádný vliv na účinnost a bezpečnost léčby. Data z registrů, ve kterých byli sledováni pacienti po převedení na biosimilars, nejsou zatím průkazná, ani přesvědčivá. A budeme si vůbec schopni pamatovat všechny názvy, má‑li každý produkt dvě až čtyři jména, což celkem tvoří přes 240 názvů, a kompetentně se v nich orientovat a pracovat s nimi?“ zapochyboval prof. Mysler.

S tím nesouhlasí prof. Genovese. „Musíme si přiznat, že nyní budeme přecházet na jiné léky, někteří na ně již přecházíme. A podíváme‑li se na americká data pacientů, kterým byla léčba již změněna, jsou stejná. Musíme dělat moudrá rozhodnutí pro celou populaci. Nejsem zastáncem automatické substituce*, kde by byl pacient převeden na jinou léčbu bez jakéhokoli upozornění, ale věřím, že by přechod měl být vždy zvážen. Evidence RWE v tomto směru může trvat desetiletí a bude velice nákladná,“ uzavřel.

Závěr: Přechod na jinou léčbu vzbudí u některých pacientů obavy a může vést ke ztrátě léčebné odpovědi. Klinická evidence je zapotřebí k pochopení, zda přechod na jiný lék, návrat k léku původnímu, či dokonce více změn bude mít nějaký vliv na účinnost a bezpečnost léčby, což by mohlo být úkolem RWE. Imunogenita není vždy předvídatelná a zatím nerozumíme tomu, jak může být změnami léčby postižena. Lékaři by měli rozumět datům o přechodech na jinou léčbu a spolu s pacientem být do procesu zapojeni. Jiní tvrdí, že data nutná pro změnu léčby jsou k dispozici již nyní nebo budou dostupná velmi brzy a jsou vesměs pozitivní. Vidí limitovanou potřebu RWE, je‑li produkt již schválen jako biosimilar – což je samo o sobě dostatečná evidence pro změnu.

* Automatická substituce – vydání jednoho léku místo jiného rovnocenného; tato výměna probíhá na úrovni lékárny bez konzultace s lékařem.

Zdroj: MT