Otazníky nad mimojaterními projevy nealkoholické steatohepatitidy a alkoholickou hepatitidou

Stoupající incidence nealkoholické steatohepatitidy (NASH), i když daná hlavně nárůstem metabolického syndromu (MS), otevřela v poslední době otázku mimojaterních projevů NAFLD (non‑alcoholic fatty liver disease). „Jde o relativně novou nozologickou jednotku mocně sdruženou s metabolickým syndromem. Onemocnění je charakterizováno přítomností steatózy přesahující 5–10 procent hmotnosti jater u osob bez významné konzumace alkoholu, tj. do 20 g etanolu denně. U NASH je navíc přítomen lobulární zánět a perivenulární a portální fibróza,“ řekl v úvodu své přednášky Mimojaterní projevy NAFLD/NASH prof. MUDr. Jiří Ehrmann, Ph.D., CSc., z II. interní kliniky – gastro‑enterologické a hepatologické Lékařské fakulty UP a Fakultní nemocnice Olomouc.

Příčiny NAFLD/NASH jsou známy léta. Již v padesátých letech se píše, že jaterní steatóza je u obézních inzulin‑rezistentních diabetiků a není u diabetiků inzulin‑senzitivních. „My starší pamatujeme, že ve všech učebnicích interny bylo psáno, že steatóza souvisí s diabetem a obezitou. Pozdější publikace uvádějí, že u obézních může vzniknout steatohepatitida v důsledku střevního bypassu (post‑jejunoileal bypass hepatitis). Klíčová byla práce patologa Ludwiga, který publikoval své výsledky histologického vyšetření u osob, které jsou obézní a mají další parametry metabolického syndromu, ale které zcela určitě nekonzumovaly alkohol. Tuto dosud neznámou nozologickou jednotku nazval non‑alkoholickou steatohepatitidou (NASH), nikoli prostou steatózou,“ vysvětluje prof. Ehrmann.

Důsledky ztučnění jater jsou zřejmé jako častá příčina jaterní fibrózy, kryptogenní cirhózy, ev. hepatocelulárního karcinomu. Mohou se vyskytovat i mimojaterní projevy v důsledku NAFD/NASH? Do 50. let se o extrahepatálních komplikacích NAFLD uvažovalo v souvislosti s metabolickým syndromem nebo obezitou centrálního typu. Až později se přidávají další možné souvislosti, např. kolorektální karcinom, gastroezofageální karcinom, pankreatitida, Crohnova choroba nebo syndrom dráždivého střeva.

„Nicméně se ukázalo, že hlavní příčinou úmrtí nemocných s NAFLD jsou kardiovaskulární choroby a malignity. Otevřela se ale otázka, jestli nemůže být toto jaterní onemocnění samo o sobě příčinou i mimojaterních chorob,“ uvádí prof. Ehrmann a připomíná studii, která se zaměřila na:

• kardiovaskulární choroby,
• diabetes 2. typu,
• onemocnění ledvin,
• kolorektální karcinom,
• endokrinopatie,
• syndrom polycystických ovarií,
• syndrom spánkové apnoe,
• osteoporózu.

Její závěry publikované v roce 2016 ukázaly, že u nemocných s metabolickým syndromem a kardiovaskulárními riziky steatóza přispívá k časným stadiím aterosklerózy a její progresi nezávisle na tradičních kardiovaskulárních rizicích.

Patogeneze onemocnění NAFLD

„První krok je vznik steatózy, která může být různého původu. Druhým je nekroticko‑inflamatorní proces a fibrotizace. Nicméně ani dnes není patogeneze tohoto onemocnění zcela vyjasněna,“ vysvětluje profesor a připomíná Armstrongovu metaanalýzu výsledků 46 studií provedených na toto téma a publikovaných v letech 1999–2013. Ta však nepřináší pro klinickou praxi příliš přínosná doporučení. K hlavním problémům patří nejednotnost diagnostik NAFLD/NASH. Zatímco v některých studiích byla použita diagnostika pomocí jaterní biopsie, v jiných jen jaterními testy, jinde USG nebo jiná zobrazovací technika. Limitací byla i krátkodobost studií a jejich retrospektivita.

Nejrizikovější komponent NAFLD pro vznik mimojaterních komplikací

Retrospektivní studie francouzských autorů týkající se kardiovaskulární prevence ukázala, že steatóza predikuje tíži aterosklerotických změn více než diabetes 2. typu nebo dyslipidémie. U nemocných s metabolickým syndromem a riziky KVO steatóza přispívá k časným stadiím aterosklerózy a její progresi nezávisle na tradičních kardiovaskulárních rizicích. Je tedy zřejmé, že nemocní s NAFLD nesou nezávislý rizikový faktor pro vznik KVO. Riziko mortality v důsledku KVO je u nich vyšší než u pacientů s prostou steatózou. Zdá se také, že NASH je větším rizikem pro vznik diabetu 2. typu než prostá steatóza. Stejně tak osoby s USG diagnostikovanou NAFLD mají jedenapůlkrát až dvakrát vyšší riziko onemocnění ledvin než zdravá populace a vzhledem k asociaci metabolického syndromu a onemocnění ledvin patří i to k mimojaterním projevům NAFLD.

Pro klinickou praxi to tedy znamená nepohlížet na NAFLD/NASH jen z hlediska rizika progrese jaterního poškození, ale také jako nezávislý rizikový faktor mimojaterních projevů, zatím hlavně KVO nebo vzniku diabetu 2. typu. Z dalších mimojaterních projevů NAFLD jako rizikového faktoru je nyní pozornost věnována kolorektálnímu karcinomu, onemocnění ledvin, endokrinopatii, osteoporóze a syndromu spánkové apnoe.

„Světlo na konci tunelu je málo patrné, ale ukazuje se, že je nadějná terapie ursodeoxycholovou kyselinou (UDCA). Ta léčí hepatobiliární poškození nejen s cholestázou, ale má i účinky protizánětlivé, antiapoptotické, imunomodulační a další a mohla by sloužit jako lék NAFLD jak pro léčbu jaterních onemocnění, ale také mimojaterních projevů,“ uzavřel prof. Ehrmann.

UDCA je minoritní žlučová kyselina používaná v klinické praxi již několik desetiletí. V poslední době došlo k posunu jejího vnímání díky novým objevům na poli jejích mechanismů účinku na molekulární úrovni, čímž se posouvá její chápání od pouhé hydrofilní nařeďující žlučové kyseliny k imunomodulační látce ovlivňující mnohé jaderné receptory.

Alkoholická hepatitida v roce 2017

Přesná incidence ani prevalence alkoholické hepatitidy (AH) není známa, protože pacienti se často „skrývají“ pod jinými diagnózami. Již téměř sto let je prakticky beze změn chápána jako klinický syndrom charakterizovaný ikterem a/nebo ascitem u pacientů s pokračujícím abúzem alkoholu.

„Tento syndrom je vždy povážlivějším znamením než obě jeho složky posuzované každá zvlášť. Život je zde ohrožen bezprostředně, smrtnost syndromu je vysoká. Takto charakterizoval alkoholickou hepatitidu již profesor Pelnář ve své učebnici vnitřního lékařství v roce 1935. To stále platí i v roce 2017,“ uvedla ve své přednášce Léčba akutní AH v roce 2017 MUDr. Soňa Fraňková z Kliniky hepatogastroenterologie, IKEM Praha. Jak vysvětlila, je nesprávné si myslet, že zcela zdravý člověk na základ jediného velkého opití onemocní AH. Ta je totiž komplikací dlouhodobého chronického abúzu alkoholu a většinou pokročilého jaterního onemocnění, tedy pokročilé jaterní fibrózy, či dokonce cirhózy.

Histologickým podkladem onemocnění je alkoholická steatohepatitida, charakterizovaná steatózou, balonovatěním hepatocytů a zánětlivým infiltrátem s převahou polymorfonukleárů. Neexistuje přesná úměra mezi tíží histologického nálezu a klinickým obrazem, který může kolísat od „asymptomatického“, kdy je jen mírně zvýšena hodnota sérového bilirubinu, až po život ohrožující dekompenzaci. Obvyklým spouštěčem AH není jen nadměrný příjem alkoholu, ale pacient s dlouhodobým abúzem alkoholu se může dostat do stadia AH i při jiné klinické příhodě, jako je např. zvracení, průjem či interkurentní infekce. Krátkodobá prognóza pak závisí na tíži histologického nálezu, avšak jaterní biopsii jako invazivní vyšetření velmi často nelze z důvodu koagulopatie provést.

Nezbytnost dlouhodobé abstinence

Pro dlouhodobou prognózu je zcela stěžejní dlouhodobá abstinence. Ta zlepšuje histologický nález i přežití ve všech stadiích alkoholické nemoci jater. „Bohužel i pacienti, kteří přežijí akutní ataku alkoholické hepatitidy, ve většině případů pijí dál. Dlouhodobá abstinence je deklarována jen ve 30–40 procentech případů,“ připomíná MUDr. Fraňková.

I když existuje mnoho léčebných možností, žádná z nich nemá jednoznačný účinek. Při léčbě chybí konsensus, a léčba v různých zařízeních se tedy značně liší. Dosud nejlépe probádané je podávání kortikoidů pacientům s těžkou AH. Ty na jedné straně sice tlumí zánět i NF‑κB transkripční aktivitu, ale mají i nežádoucí účinky, mezi něž patří na prvním místě vyšší riziko infekce a krvácení do GIT.

První publikovaná studie zabývající se účinností kortikoidů u AH byla práce z konce 70. let zahrnující 55 pacientů, z nichž 24 užívalo 40 mg prednisonu a 32 placebo. Ukázalo se, že pacienti léčení placebem měli vyšší krátkodobou mortalitu. Právě z této studie vyšlo stanovení Maddreyho diskriminační funkce (DF), které udává tíži AH a predikuje přežití nemocných. Za závažnou je považována AH s DF nad 32, kde se jednoměsíční přežití pacientů bez léčby pohybuje mezi 50–65 procenty.

Ne všichni pacienti však na léčbu kortikoidy reagují, může u nich naopak vyvolat různé nežádoucí účinky, či dokonce na komplikace léčby kortikoidy nakonec zemřou. Pacienti mají špatnou prognózu tehdy, když při podávání kortikoidů nedosáhnou poklesu bilirubinu po sedmi dnech léčby. U této skupiny je pak doporučeno kortikoidy vysadit. Při hodnotě tzv. Lille skóre vyšší než 0,45 má pacient prognózu velice špatnou – půlroční mortalita je 75 procent. Naopak pacienti, kteří mají toto skóre po sedmi dnech užívání 40 mg kortikoidů menší než 0,45, mají pravděpodobnost půlročního přežití vyšší než 80 procent.

Otazníky nad transplantací jater

I když pacienti, kteří mohou transplantaci podstoupit, mají delší krátkodobé přežití, není transplantace jater dosud obecně akceptovanou léčebnou metodou.

Do francouzské studie probíhající v šesti belgických a francouzských centrech byli zařazeni pacienti, kteří byli přijati do nemocnice s atakou AH. Pacientů, kteří se nakonec rekrutovali k transplantaci jater, bylo 26, což byla necelá dvě procenta z přijatých nemocných s akutní AH. Kritéria transplantace byla velice přísná, od dobrého psychiatrického posudku přes dobré rodinné zázemí až po jednohlasný souhlas všech zainteresovaných lékařů. Po transplantaci činilo půlroční přežití 77 procent nemocných, tedy jen o něco méně než při dobré odpovědi na léčbu kortikoidy. „Tato studie, byť provedená na malém počtu pacientů, deklaruje, že transplantace by mohla být nadějnou metodou pro pacienty s AH, nicméně jen pro ty extrémně dobře selektované, s dobrou prognózou a dobrou perspektivou abstinence od alkoholu,“ připomíná lékařka. Z transplantovaných 26 nemocných začalo znovu pít 12 procent i přesto, že měli následnou adiktologickou péči, avšak rady adiktologa vůbec nedbali. AH je stále obrovskou kontroverzí a většina center transplantační léčbu ve svém repertoáru spíše nemá.

„I přes pokroky učiněné v medicíně za poslední století je mortalita AH extrémně vysoká. Kortikoidy mohou zlepšit krátkodobé přežití, avšak jen u dobře selektovaných pacientů s DF nad 32. Transplantace jater dosud není obecně akceptovanou léčebnou modalitou u pacientů s akutní AH, ať u nás, či ve světě,“ uzavřela MUDr. Fraňková.

Zdroj: MT