Opiáty mohou stimulovat růst nádorů
V souladu s epidemiologickým nálezem jsou i výsledky laboratorních pokusů na kulturách nádorových buněk v podmínkách in vitro.
První studie, jež svědčily o stimulačním efektu opiátů na nádor a jeho buňky, se začaly objevovat po roce 2002. Autoři jedné z prvních hodnotili výsledky paliativní péče o pacienty s nádorovým onemocněním a zaznamenali významně delší dobu přežití mezi pacienty, kteří dostávali opiáty spinálně, v porovnání s pacienty, kteří dostávali opiáty systemicky. Tato pozorování se stala podnětem pro retrospektivní studie, jež u pacientů s karcinomem prsu nebo s karcinomem prostaty prokázaly delší dobu přežití po lokální a nikoli systemické anestezii. Pozdější podobné studie shrnující sledování pacientů s karcinomem tlustého střeva však tento jev neodhalily.
Zajímavé výsledky přinesly klinické zkoušky methylnaltrexonu. Tento antagonista μ‑opioidních receptorů byl podáván pacientům ve finálních fázích nádorového onemocnění k utlumení nežádoucích vedlejších účinků provázejících podávání opiátů. Pacienti, kteří dostávali methylnaltrexon, přežívali výrazně déle než pacienti dostávající pouze opiáty. Do studie byli zařazeni pacienti, u nichž lékaři odhadovali délku přežití na jeden až dva měsíce. Ve skupině ošetřené methylnaltrexonem však někteří pacienti přežívali pět i šest měsíců. Jedním z možných vysvětlení tohoto efektu je zlepšení funkcí gastrointestinálního traktu po potlačení nežádoucích účinků opiátů. Zároveň však výsledky této studie otevíraly možnost, že opiáty stimulují růst nádoru a že léčba nádorových onemocnění by mohla být účinnější, pokud by byla kombinována s podáváním antagonistů opioidních receptorů.
Některá data svědčí o tom, že růst nádorových buněk by mohl být posílen stimulací μ‑opioidních receptorů. Na testování této hypotézy se zaměřila nová studie týmu vedeného Patrickem Singletonem z University of Chicago.
Vědci z týmu vedeného Patrickem Singletonem z University of Chicago skutečně prokázali u buněk karcinomu plic 5× až 10× vyšší expresi opioidních receptorů než u zdravých buněk. Vazba molekul opiátu na tyto receptory aktivuje signální dráhy kináz Akt a mTOR, jež jsou cílovou strukturou některých chemoterapeutik. Aktivace signálních drah kináz Akt a mTOR vyvolává u nádorových buněk proliferaci a zvyšuje jejich potenciál pro migraci a invazi.
Když byla do buněk karcinomu plic v podmínkách in vitro vnesena další kopie genu pro μ‑opioidní receptor a zvýšila se exprese tohoto receptoru, docházelo po transplantaci těchto buněk do těla laboratorní myši k rychlejšímu růstu nádoru. Rychlost množení buněk s vyšší expresí μ‑opioidních receptorů byla dvojnásobná ve srovnání s nemanipulovanými buňkami karcinomu. Četnost metastáz se zvýšila dvacetkrát. Antagonisté μ‑opioidních receptorů, jako je naloxon nebo methynaltrexon, růst nádorů a četnost metastáz významně redukovaly. Podle Singletona naznačují výsledky studie, že μ‑opioidní receptory představují cílovou strukturu pro léčbu nádorových onemocnění.
V druhé studii publikované v časopise Anesthesiology analyzoval tým anesteziologa Andreje Borcova z University of North Carolina data o průběhu onemocnění 2 000 pacientek s karcinomem prsu. Genetickými analýzami detekovali lékaři pacientky, které nesly mutaci genu pro μ‑opioidní receptor, a kvůli tomu jejich receptory vykazovaly sníženou afinitu k opiátům. Nositelky této mutace měly mnohem vyšší pravděpodobnost, že přežijí po léčbě karcinomu déle než 10 let. Heterozygotní nositelky mutace měly dvakrát zvýšenou pravděpodobnost přežití více než 10 let a homozygotní nositelky mutace měly čtyřnásobně vyšší pravděpodobnost přežití více než 10 let po léčbě.
„Výsledky studie podporují hypotézu, že jak endogenní opioidy, tak i exogenní opiáty mohou působením na μ‑opioidní receptory ovlivnit výsledky léčby nádorového onemocnění,“ píší Borcov a spol. ve studii. Autoři nicméně sami přiznávají, že zatím neexistují přímé experimentální důkazy o tom, že by antagonisté μ‑opioidních receptorů významně přispívali k potlačení růstu nádorů a šíření metastáz.
Prof.Ing.Jaroslav Petr, DrSc.
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune