Ohlédnutí za ADA 2014. Lixisenatid potvrdil svou účinnost na postprandiální glykémii
Lixisenatid, nový agonista receptoru pro GLP‑1, na začátku letošního roku konečně vstoupil také do českých diabetologických ordinací a rozšířil možnosti individualizované léčby dospělých pacientů s diabetem 2. typu pomocí moderní inkretinové léčby. Na červnovém kongresu Americké diabetologické společnosti (ADA) v San Franciscu byly představeny tři studie, které prozradily o vlastnostech lixisenatidu zase o něco více.
Připomeňme, že lixisenatid se řadí do skupiny tzv. prandiálních agonistů receptoru pro GLP‑1, kteří zejména ovlivňují postprandiální glykémii (PPG). Specifický účinek lixisenatidu na PPG je dán jeho výrazným účinkem na evakuaci žaludku: lixisenatid výrazně zpomaluje vyprazdňování žaludku a při jeho podávání byl prokázán inverzní vztah mezi koncentrací postprandiální glykémie a zpomalením vyprazdňování žaludku. Dnes není pochyb o tom, že postprandiální hyperglykémie, která se především v počátečních stadiích diabetu podílí až ze 70 % na zvýšení glykovaného hemoglobinu, má řadu škodlivých účinků na organismus. Je nezávisle spojena s makrovaskulárními komplikacemi, se zvýšením intimo‑mediální tloušťky karotid, se zhoršeným průtokem a prokrvením koronárních tepen a s časným zhoršením diastolické funkce, což je důležité v patofyziologii tzv. diabetické kardiomyopatie u pacientů s diabetem 2., ale i 1. typu. Dále souvisí se zvýšením oxidačního stresu a zánětlivých markerů a se zvýšeným rizikem vzniku retinopatie a karcinomu pankreatu. Právě prandiální agonisté GLP‑1 receptoru dokáží PPG ovlivnit velmi účinně, lépe než agonisté s delším poločasem.
Lixisenatid versus liraglutid u pacientů léčených inzulinem glargin
Výsledky zajímavého srovnání zveřejnil v San Franciscu Juris J. Meier ze St. Josef Hospital při Ruhr Universität v německém Bochumu, který se svými kolegy zkoumal vliv lixisenatidu na kontrolu glykémie a vyprazdňování žaludku u pacientů s diabetem 2. typu již léčených samotným bazálním inzulinem glargin, případně v kombinaci s metforminem. Komparátorem se stal liraglutid, agonista receptorů pro GLP‑1 s dlouhým poločasem. Lixisenatid se v této studii potvrdil jako specialista na snižování postprandiální hyperglykémie. Primárním endpointem německé randomizované otevřené studie byla preprandiálně adjustovaná změna PPG, hodnocené jako plocha pod křivkou (AUC) v době od 30 minut do čtyř hodin po požití standardizované snídaně (AUC PPG00:30–04:30 h) u nemocných, kterým byl osm týdnů podáván jako přídatná léčba lixisenatid v dávce 20 mikrogramů nebo liraglutid v dávce 1,2 mg či 1,8 mg jednou denně. Jako sekundární cíle byly sledovány glykémie nalačno (FPG), glykovaný hemoglobin, 24hodinový (sedmnáctibodový) profil plazmatické glukózy, rychlost vyprazdňování žaludku, tělesná hmotnost, průměrná 24hodinová tepová frekvence a krevní tlak. Studie se rovněž soustředila na hodnocení bezpečnostních ukazatelů. Výsledky ukázaly, že u pacientů léčených lixisenatidem v kombinaci s bazálním inzulinem glargin došlo po osmi týdnech léčby k významnému zlepšení AUC PPG00:30–04:30 h po standardizované snídani ve srovnání s pacienty léčenými liraglutidem v kombinaci s bazálním inzulinem glargin v dávce 1,2 mg a 1,8 mg (p < 0,0001 pro obě srovnání). Liraglutid dosáhl méně výrazného účinku na PPG po standardizované snídani, měl však trvalejší vliv na glykémii v průběhu celého dne. U lixisenatidu se potvrdilo významně větší zpomalení vyprazdňování žaludku ve srovnání s liraglutidem, což je nejpravděpodobnější vysvětlení pro rozdílný účinek obou inkretinů na PPG.
Jak lixisenatid, tak liraglutid významně snížily hodnoty glykovaného hemoglobinu a tělesné hmotnosti oproti výchozímu stavu. Co se týče bezpečnosti, za zmínku stojí, že u pacientů léčených liraglutidem došlo k signifikantnímu nárůstu 24hodinové tepové frekvence ve srovnání s lixisenatidem (o přibližně devět tepů za minutu oproti třem tepům za minutu). Odlišné byly rovněž bezpečnostní profily obou léků: u lixisenatidu se častěji vyskytovala mírná symptomatická hypoglykémie a u liraglutidu byly častěji zaznamenány gastrointestinální nežádoucí příhody. „U pacientů s diabetem druhého typu optimálně léčených inzulinem glargin zlepšují lixisenatid i liraglutid kontrolu glykémie, každý však pomocí jiného mechanismu účinku. Oba léky se vyznačují i rozdílnými profily bezpečnosti a snášenlivosti,“ shrnuli autoři.
Lixisenatid snižuje postprandiální koncentrace glukagonu, důsledkem je snížení PP G a glykovaného hemoglobinu
Vliv krátkodobě působících – prandiálních agonistů receptoru pro GLP‑1 na PPG a glykovaný hemoglobin je bezpochyby dán tím, že tyto léčivé přípravky mimo jiné výrazně zpomalují vyprazdňování žaludku. Studie Ronnieho Aronsona (LMC Diabetes and Endocrinology, Toronto) a kol. měla za cíl zhodnotit, jak se na účinku lixisenatidu na PPG a glykovaný hemoglobin podílí jeho schopnost snížit postprandiální koncentraci glukagonu. Práce prezentovaná na letošním výročním kongresu ADA byla post‑hoc analýzou dvou klinických studií z programu GetGoal (GetGoal‑M a GetGoal‑S) a studie, v níž byl lixisenatid v kombinaci s metforminem srovnáván se sitagliptinem. Ukázalo se, že lixisenatid přidaný k léčbě sulfonylureou a/nebo metforminem (populace studií GetGoal‑M a GetGoal‑S) významně snižoval postprandiální koncentrace glukagonu ve srovnání s placebem a toto snížení korelovalo s redukcí PPG a glykovaného hemoglobinu. Hodnoty glukagonu nalačno se mezi skupinami nelišily a glukagon nalačno ve studii nekoreloval se změnami PPG a glykovaného hemoglobinu. Analýza potvrdila, že snížení postprandiálních koncentrací glukagonu přispívá k redukci glykovaného hemoglobinu a že lixisenatid tento účinek u pacientů s diabetem 2. typu zesiluje. Podobně orientovanou studii provedli Michael Nauck (Diabeteszentrum Bad Lauterberg v Harzu, Německo) a kol. Jejich práce také analyzovala pacienty ze studií GetGoal‑M a GetGoal‑S, výzkumníci se však zaměřili na zhodnocení vztahu mezi mírou snížení postprandiálních koncentrací glukagonu pomocí lixisenatidu a různými proměnnými, jako např. glykemickými parametry, funkcí beta‑buněk nebo výchozími charakteristikami pacientů. Nemocní byli po léčbě trvající 24 měsíců rozděleni do dvou skupin podle velikosti změny postprandiálních hodnot glukagonu dvě hodiny po jídle na skupinu s větší (> 23,57 ng/l) a menší průměrnou změnou (≤ 23,57 ng/l). Zjistilo se, že významnější redukce postprandiálního glukagonu byla po 24 týdnech léčby lixisenatidem spojena s kratším trváním diabetu a kratší dobou užívání perorálních antidiabetik. Větší změny v postprandiálních koncentracích glukagonu během léčby lixisenatidem vedly k většímu zlepšení glykemických parametrů a významnější redukci hmotnosti. Pacienti s většími změnami rovněž častěji dosahovali cílových hodnot glykovaného hemoglobinu, došlo u nich častěji ke zlepšení funkce beta‑buněk a více z nich dosáhlo kompozitního cíle (definovaného jako dosažení cílových hodnot glykovaného hemoglobinu bez přírůstku hmotnosti a bez přítomnosti symptomatických a závažných hypoglykémií). Z výsledků Nauckovy studie je zřejmé, že vliv lixisenatidu na postprandiální koncentrace glukagonu je důležitou součástí léčebné odpovědi.
Zdroj: Medical Tribune