O diabetu od A do Z po celém globu

Léčba diabetu v roce 2012: Současné trendy a budoucí směry – tak se jmenoval šestihodinový program přenášek a diskusí předních odborníků z oblasti diabetologie (Diabetes Experts Summit), organizovaný společností sanofi a prostřednictvím internetu přenášený 24. února do celého světa. Přímo v Paříži se jednání zúčastnila padesátka předních mezinárodních expertů a pomocí webcastu mohlo jednání sledovat a do diskusí se zapojovat dalších více než 2 000 odborníků na celé zeměkouli, včetně odborníků z České republiky. Přední mezinárodní expert z oblasti endokrinologie a diabetologie Julio Rosenstock z amerického Dallasu a viceprezident sanofi diabetes Pierre Chancel, kteří jednání zahajovali, museli proto jeho účastníky pozdravit současně „dobré ráno, dobré odpoledne i dobrý večer“. Připomněli též, že jde již o druhé zasedání tohoto typu, a vzniká tak užitečná tradice.

Společnost sanofi, jak ve své přednášce shrnul její viceprezident Riccardo Perfetti, patří k několika celosvětovým farmaceutickým společnostem, jež se na problematiku diabetu zaměřují již dlouhou řadu let a které přicházejí se stále novými řešeními. Její portfolio obsahuje prakticky všechny nezbytné součásti pro integrovaný management a platformu řešení problému diabetu – nabízí kromě účinných farmak (perorální antidiabetika – Amaryl, Metfirex; humánní inzuliny typu Insuman a inzulinová analoga – Lantus, Apidra) i přístroje pro selfmonitoring glykémie (BGStar, IBGStar) či usnadnění a optimalizaci dávkování (LTM, IntelliClip/ App) a další vybavení pro kontrolu a vedení léčby (telemonitoring, on‑line edukace atd.).

Rozsáhlý je i program výzkumu a vývoje nových léků – v jeho různých fázích jsou mj. agonista GLP‑1R lixisenatid (v registračním řízení), nová léková forma bazálního inzulinu (fáze III vývoje depotního inzulinu glargin s unikátním profilem farmakokinetiky a farmakodynamiky a sníženým objemem subkutánní injekce), inhibitor PCSK9, což je monoklonální protilátka, první představitel zcela nové třídy přípravků pro léčbu hypercholesterolémie, inhibitor Rho kinázy určený k léčbě diabetické nefropatie (fáze II) a konečně i kombinovaný přípravek LixiLan (inzulinový analog glargin + agonista GLP‑1R lixisenatid) pro léčbu diabetu 2. typu.

Rozsáhlý program klinických studií probíhá s bazálním analogem Lantus. Již v letošním roce by měla být dokončena rozsáhlá klinická randomizovaná studie ORIGIN, hodnotící pokles kardiovaskulární morbidity a mortality u nemocných s porušenou glukózovou tolerancí nebo diabetem 2. typu. Dále proběhly či probíhají komparativní studie EASIE/EXT, RESOLUTE, THIN, MARS, EAGLE, GALAPAGOS, LANCELOT a STAR2. Další studie jsou realizovány v kardiovaskulární oblasti (CREDIT, INSPIRE ME IAA), v oblasti léčby diabetu 1. typu (OCAPI, EPIC2, TEENS a ORION) a v oblasti bezpečnosti podávání inzulinu glargin (ISICA, NORDIC DB, USDB).

S novým agonistou GLP‑1 lixisenatidem probíhají již od roku 2008 studie fáze III v monoterapii i v kombinaci s dalšími antidiabetiky či inzulinem. Ve všech byla prokázána účinnost lixisenatidu ve snižování HbA1c. Kromě poklesu glykémie nalačno se prokázal i významný pokles glykémie postprandiální a snížení sekrece glukagonu po jídle. Ať již v monoterapii nebo v kombinaci s perorálními antidiabetiky či bazálním inzulinem bylo podávání lixisenatidu spojeno s poklesem tělesné hmotnosti. Vynikající bezpečnostní profil se projevil i 3× nižším počtem symptomatických hypoglykémií ve srovnání s exenatidem podávaným 2× denně a velmi dobrou gastrointestinální snášenlivostí. Z hlediska komfortu a compliance pacientů je důležitá jednoduchost aplikace (jedna injekce denně, jeden krok k dosažení udržovací dávky, jedno předplněné dávkovací pero).

Obecně platí, že při snižování postprandiálních glykémií léčba GLP‑1 nabízí nižší riziko hypoglykémií, lepší management tělesné hmotnosti a snížení denního počtu injekčních aplikací ve srovnání s krátkodobě působícím nebo premixovaným inzulinem.

Velmi nadějnou perspektivou je kombinace lixisenatidu (GLP‑1 agonisty s výrazným účinkem na postprandiální glykémii) s bazálním inzulinem. V případě kombinace s inzulinem glargin je hlavní předností skutečnost, že jde o jediný skutečně 24 hodin působící bazální inzulin. Ve studiích GetGoal L, GetGoal L Asia a GetGoal‑Duo 1 v kombinaci s inzulinem Lantus se prokazuje, že tyto synergicky účinkující kombinace přinášejí zlepšení glykémie nalačno, postprandiální glykémie a sekrece glukagonu po jídle. Umožňuje tak korigovat defekty, jež při jiných typech léčby korigovány nejsou.

Časné zahájení inzulinoterapie a pokles kardiovaskulární morbidity a mortality

O významu včasné inzulinizace u pacientů s diabetem 2. typu a přínosech selfmonitoringu k účinnosti a bezpečnosti léčby hovořili v první části summitu pod předsednictvím Ele Ferranniniho (Itálie) John Leahy (University of Vermont, USA), Hertzel Gerstein (McMaster University, Hamilton, Kanada) a Satish K. Garg (University of Colorado, Denver, USA).

Zahájení léčby bazálním inzulinem je podle platných doporučení ADA/EASD možný druhý krok v léčbě diabetu 2. typu po zahájení jeho léčby metforminem v kombinaci se změnou životního stylu. Dnes je prokázáno, jak upozornil Leahy, že inzulinoterapií lze dosáhnout konzistentní normoglykémie, a její včasné zahájení je spojeno i s dalšími výhodami. Zaprvé platí, že čím kratší je trvání diabetu a čím nižší je hodnota HbA1c před zahájením léčby, tím lepší je odpověď na podávání inzulinu. Zadruhé je časné zahájení inzulinové léčby bazálním analogem spojeno s vyšší pravděpodobností dosažení cílových hodnot (HbA1c < 7 % DCCT), s lepší kontrolou glykémie, s nižšími hmotnostními přírůstky a s lepší funkcí beta‑buněk. Při použití inzulinových analog je také léčba spojena s nižším rizikem hypoglykémií vs. léčba NPH inzulinem a lze ji snadno v případě potřeby intenzifikovat prandiálním inzulinem. Jako velice výhodná se ukazuje při léčbě pacientů s diabetem 2. typu kombinace bazálního analoga glargin (Lantus) s metforminem. Tato kombinace je nejen účinnější, ale především bezpečnější z hlediska rizika hypoglykémií než kombinace zahrnující sulfonylureu. Bazální inzulin představuje klíčovou složku v léčbě diabetu 2. typu a časná inzulinizace může zlepšit kontrolu glykémie a snížit kardiovaskulární komplikace spojené s diabetem. H. Gerstein připomněl, že organismus osob s dysglykémií neprodukuje inzulin v množství potřebném pro udržení normálních koncentrací glukózy v krvi a že současně se vzestupem HbA1c se u těchto osob zvyšuje i riziko celé řady komplikací (kardiovaskulárních, renálních, očních) a roste i jejich morbidita a mortalita. Neexistuje přitom žádná „bezpečná hranice“ – incidence závažných komplikací diabetu roste progresivně a kontinuálně v závislosti na délce přítomnosti zvýšené glykémie nalačno, zhoršené glukózové tolerance nebo diabetu. Rychlost zhoršování přitom může být u různých komplikací různá.

Klíčovou komponentou péče o nemocné s diabetem 2. typu by proto měl být bazální inzulin, jehož přidání k životnímu režimu a podávání metforminu je dle doporučení ADA/EASD vhodné ve všech případech, kdy jsou hodnoty HbA1c vyšší než 7 % DCCT. Při časném zahájení jeho aplikace se dosahuje poklesu HbA1c k cílovým hodnotám, aniž by to současně vedlo k hmotnostním přírůstkům; kontinuity léčby lze dosáhnout intenzifikací inzulinové léčby. Kromě zlepšení kontroly glykémie se tak dosahuje i poklesu kardiovaskulárních, renálních i očních komplikací souvisejících s diabetem.

Zjistit, do jaké míry časné zahájení inzulinové léčby přináší pokles kardiovaskulární morbidity a mortality, si vytkla za cíl studie ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine INtervention). Cílem této mezinárodní multicentrické studie s 2 × 2 faktoriálním uspořádáním je zhodnotit, zda podávání inzulinu glargin v dávkách umožňujících dosáhnout normoglykémie nalačno (5,3 mmol/l) bude mít za následek pokles kardiovaskulární morbidity a/nebo mortality u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, a to jak při již diagnostikovaném diabetu 2. typu, tak při porušené glukózové toleranci nebo zhoršené glykémii nalačno. Současně se zjišťuje, do jaké míry lze u těchto nemocných snížit kardiovaskulární mortalitu podáváním omega‑3 polynenasycených mastných kyselin. K hodnocení slouží zaprvé kompozitní ukazatel kardiovaskulárního úmrtí a nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody, zadruhé kompozitní ukazatel kardiovaskulárního úmrtí a nefatálního infarktu nebo nefatální cévní mozkové příhody nebo nutné revaskularizace nebo hospitalizace pro srdeční selhání (primární ukazatele). Sekundárními hodnotícími ukazateli jsou mikrovaskulární komplikace, rozvoj diabetu 2. typu u jedinců s IGT nebo s IFG a úmrtnost z jakékoli příčiny. Výsledky studie se očekávají v polovině letošního roku a budou prezentovány v červnu na 72. kongresu Americké diabetologické asociace (ADA), pořádaném v tomto roce ve Filadelfii.

Závěrem svého sdělení připomněl H. Gerstein následující slova: „Diabetes mellitus je důsledkem nedostatečné vnitřní sekrece pankreatu, a hlavním principem léčby tedy musí být korekce této deficience (…) máme dostatek důkazů pro přesvědčení, že pokud se podaří odstranit přetížení pankreatických ostrůvků vysokou koncentrací glukózy v krvi, dochází k jejich regeneraci.“ Zajímavé (byť nikoli překvapivé) je, že autorem těchto slov je objevitel inzulinu F. G. Banting a pocházejí z jeho řeči při udělení Nobelovy ceny 15. září 1925.

Co nového v léčbě diabetu pomocí agonistů GLP‑1?

Problematice léčby diabetu pomocí agonistů GLP‑1 a komplementárních farmakologických přístupů s důrazem na chystanou registraci přípravků lixisenatid a lixisenatid + inzulin glargin byla věnována druhá část summitu; předsedající Julio Rosenstock v ní uvítal Jurise Meiera (Bochum, SRN) a Davida R. Owense (University of Cardiff, Velká Británie).

Byly připomenuty výsledky studie UKPDS, které prokázaly postupný pokles masy i funkce beta‑buněk, a tedy progresivní charakter diabetu. Při dosavadních algoritmech léčby diabetu (nejprve změny životního stylu a zahájení léčby metforminem, poté při HbA1c nad 7 % DCCT přidání buď derivátu SU, což je nejlacinější, nebo glitazonu, což znamená nejmenší riziko hypoglykémií, nebo bazálního inzulinu, což je nejúčinnější) stále ještě zůstávají některé klinické potřeby léčby diabetu nenaplněny – nadále se zvyšují hodnoty HbA1c, postupně se zhoršuje funkce beta‑buněk (cca o 4 %/rok), jen velmi málo klesá riziko makrovaskulárních komplikací a přetrvává i hrozba obezity.

Dosavadní léčebné strategie u nemocných s diabetem 2. typu tak nesplňují všechny požadavky, které jsou v klinické praxi třeba. Biguanidy (metformin) snižují produkci glukózy v játrech, deriváty sulfonylurey a glinidy zvyšují sekreci inzulinu a konečně thiazolidindiony zvyšují účinek inzulinu. Tyto přípravky však významně neovlivňují masu a funkci beta‑buněk, a mohou tak pouze zpomalit, nikoli však zvrátit nebo zastavit přirozený rozvoj diabetu. Proto je více než odůvodněný výzkum pátrající po léčivých přípravcích, které by zlepšovaly funkci beta‑buněk a zvyšovaly jejich masu, navozovaly regresi nebo alespoň zastavily progresi onemocnění, zlepšovaly kvalitu života pacientů, a přitom měly minimum nežádoucích účinků, byly bezpečné a pacienty dobře tolerované. Takovými přípravky jsou léky na bázi inkretinů.

Inkretinové hormony, jež se tvoří hlavně postprandiálně, jsou přirozenými nástroji těla k účinné kontrole glykémie prostřednictvím ovlivňování biosyntézy a sekrece inzulinu a glukagonu. Největší význam z nich má ten, který je označován jako GLP‑1 (glucagon‑like peptid 1). Seznam jeho pozitivních účinků se neustále rozšiřuje. Bylo prokázáno, že v beta‑buňkách pankreatu zvyšuje produkci inzulinu, v alfa‑buňkách naopak snižuje sekreci glukagonu; v játrech snižuje produkci glukózy. Má přímý ochranný vliv na beta‑buňky pankreatu – zpomaluje jejich apoptózu a naopak stimuluje jejich neogenezi a replikaci; vyvolává přeměnu pankreatických cévních buněk v beta‑buňky a způsobuje proliferaci stávajících beta‑buněk. Centrálními mechanismy v mozku snižuje chuť k jídlu, zvyšuje pocit sytosti a snižuje kalorický příjem, což spolu se zpomalením vyprazdňování žaludku vede k antiobezitickému účinku. V adipózní tkáni snižuje nepřímo lipolýzu, v kosterních svalech pak zvyšuje vychytávání glukózy a syntézu glukagonu. GLP‑1 také snižuje systolický krevní tlak a má natriuretický efekt. V organismu jej velmi rychle (v několika minutách) rozkládá enzym DPP4.

Farmaceutický průmysl se tedy zaměřil na dvě cesty – na vývoj látek, jež blokují DPP4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin), nebo na analoga GLP‑1 s příznivějšími farmakokinetickými vlastnostmi (exenatid, liraglutid) a nejnověji též na lixisenatid společnosti sanofi. Tento lék prochází rozsáhlým programem klinického hodnocení, nazvaným GetGoal. Lixisenatid se zde hodnotí jednak v monoterepii u pacientů dosud neléčených antidiabetiky (GetGoal‑Mono), jednak u nemocných s diabetem nedostatečně kontrolovaným perorálními antidiabetiky, kde se hodnotí jeho bezpečnost a účinnost v kombinaci s metforminem (GetGoal‑M, Get‑ Goal‑F1), sulfonylureou (Get‑Goal‑S), pioglitazonem (GetGoal‑P) anebo bazálním inzulinem (GetGoal‑L ‚ GetGoal‑Duo 1). Některé studie jsou zaměřeny i na asijskou populaci, která reaguje na terapii GLP‑1 specificky. Studie GetGoal X pak porovnávala lixisenatid s exenatidem. Zde lixisenatid prokázal non‑inferioritu vůči exenatidu, pokud jde o redukci HbA1c, a měl lepší bezpečnostní profil. Navíc se oproti exenatidu aplikuje jen jednou denně, což má samozřejmě význam pro compliance pacientů. Ve všech těchto studiích, kontrolovaných placebem, vede podávání lixisenatidu ke konzistentně významnému poklesu HbA1c, výraznému poklesu postprandiální glykémie a poklesu tělesné hmotnosti. Dosavadní studie i klinika ukazují, že všichni agonisté GLP‑1 nejsou stejní. V závislosti na své struktuře mají jednotlivé přípravky také rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, především rozdílnou délku působení (krátkodobé versus dlouhodobé) v závislosti na rozdílném biologickém poločasu (nativní humánní GLP‑1 má 2 až 3 minuty, oproti tomu liraglutid 12 až 13 hodin, exenatid 2 až 5 hodin a lixisenatid 1,5 až 4,5 hodiny). Z toho plynou i rozdíly v jejich účinku. Krátkodobě účinkující agonisté GLP‑1 receptorů preferenčně snižují glykémii postprandiální, dlouhodobě působící přípravky redukují zejména glykémii lačnou, méně pak glykémii postprandiální. Ve studii, která přímo srovnávala ovlivnění postprandiálních glykémií u pacientů s diabetem 2. typu po standardní zátěži jídlem, byl lixisenatid efektivnější ve snížení postprandiálních glykémií a glukagonu než liraglutid. Ze zmíněných rozdílů mezi jednotlivými antidiabetiky vychází též koncept kombinované léčby, respektive koncept kombinace bazálního inzulinu a příslušného agonisty GLP‑1. Jak ukazuje studie GetGoal‑Duo 1, v níž je lixisenatid přidán k léčbě inzulinem glargin (Lantus), lze dosáhnout komplementárního a potenciálně synergistického účinku a dosáhnout optimálních hodnot HbA1c, za dodržení bezpečnostních parametrů. Zatímco pomocí inzulinového analoga – a to při jednoduché titraci – dosáhneme poklesu glukoneogeneze v játrech, kontroly noční a lačné glykémie, zlepšení funkce beta‑buněk a snížení rizika hypoglykémií (oproti inzulinu NPH), agonista receptoru GLP‑1 svým účinkem ovlivní zejména postprandiální glykémii, zlepší inzulinovou sekreci, zpomalí vyprazdňování žaludku a je zodpovědný za pokles hmotnosti (1 až 3 kg). Je tedy zřejmé, že co nejčasnější zahájení léčby, a to správnou kombinací léků s rozdílnými mechanismy účinku, dokáže zasáhnout všechny známé patofyziologické poruchy spojené s diabetem 2. typu. V moderní léčbě diabetu, kde je nutná a vzhledem k dostupnému portfoliu léků s různými mechanismy účinku také možná co největší diferenciace a individualizace, spočívá ideální pozice agonistů GLP‑1 v jejich kombinaci s bazálním inzulinem.

Diabetes, obezita, nádory

Při summitu se hovořilo také o problematice vztahu mezi diabetem, obezitou a nádorovými onemocněními z hlediska preklinických, klinických a epidemiologických studií. Diskuse na toto téma probíhá od roku 2009, kdy byly v časopisu Diabetologia publikovány čtyři observační databázové studie, které se zabývaly vztahem mezi podáváním inzulinu glargin a výskytem malignit. Uvedené studie, především německá analýza, byly ostře kritizovány pro závažné systematické metodologické nedostatky, zejména pro nesprávné použití statistických metod a pro nedostatek informací o jiných faktorech, které mohly výsledky ovlivnit (přítomnost rizikových faktorů karcinomu prsu a ostatních tumorů – např. věk, body mass index [BMI], menopauza či socioekonomický stav). Obě světové regulační agentury EMA (v roce 2009) a FDA (v roce 2011) na základě vlastních analýz výsledků a současných poznatků nezměnily doporučení pro používání inzulinu glargin. Potenciálními faktory zvýšeného rizika nádorových onemocnění u pacientů s diabetem 2. typu mohou totiž být nejen některé léky či terapeutické postupy, ale i metabolická dysfunkce sama o sobě, obezita, biologické mechanismy vedoucí k nástupu diabetu jako metabolické dysfunkce, některé socioekonomické faktory související s diabetem atd.

Od roku 2009 se znalosti o vztahu mezi inzulinovou léčbou a nádorovým rizikem významně prohloubily a zpřesnily. Co se týče samotného inzulinu glargin, jako odpověď na výše uvedené databázové studie byla publikována řada prací, které zvýšené riziko v porovnání s inzulinem NPH nepotvrdily. Do analýz bylo zařazeno více než 80 000 pacientů z klinických studií, které reprezentují celkem 42 milionů pacientoroků expozice inzulinu glargin. Mezi ně patří např. metaanalýza 31 randomizovaných klinických studií, již publikoval Home a spol., studie Rosenstocka s pětiletou expozicí inzulinu glargin a závěr bezpečnostní analýzy prospektivní studie ORIGIN po 4 letech jejího trvání, publikovaný nezávislým výborem, jenž sleduje výstupy této studie.

Zvýšené riziko vzniku a rozvoje nádorů nepotvrdily ani výsledky studií mitogenních a kancerogenních účinků na zvířecích modelech. Studie provedené in vivo u pacientů s diabetem 1. i 2. typu ukázaly, že i zde platí in vitro data, podle nichž je inzulin glargin rychle metabolizován na dva metabolity M1 a M2. Společnost sanofi kromě toho ve spolupráci s EMA, ADA a ACS rozvinula rozsáhlý program epidemiologických studií, realizovaných v Evropě, USA a Kanadě, z nichž Nordic Database Study již byla ukončena (výsledky byly předloženy EMA a budou publikovány na ADA 2012). Další epidemiologické studie budou ukončeny a publikovány ještě v tomto roce.

Zdroj: Medical Tribune