Novinky v léčbě inhibitory PCSK9

Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., z Centra kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN a II. interní kliniky 1. LF UK a VFN, Praha, shrnula nová data, která letos a na sklonku loňského roku vydaly subanalýzy velkých registračních studií s monoklonálními protilátkami, inhibitory PCSK9 alirokumabem a evolokumabem, ale zmínila i novinky, které bezprostředně ovlivní klinickou praxi při léčbě alirokumabem.

Alirokumab byl testován ve velké randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii ODYSSEY Outcome (Schwartz et al., NEJM 2018), která zahrnula zhruba 18 000 pacientů s recentním akutním koronárním syndromem (AKS) na maximální tolerované dávce statinů a s případnou další hypolipidemickou léčbou. Tito velmi vysoce rizikoví pacienti nedosahovali dříve platných cílových hodnot LDL cholesterolu (LDL‑C) < 1,8 mmol/l nebo u nich přetrvávaly vyšší koncentrace jiných aterogenních lipoproteinů, jako je např. apoB. Polovina nemocných byla léčena placebem podávaným subkutánně jednou za dva týdny a druhá polovina inhibitorem PCSK9 alirokumabem v dávce 75 nebo 150 mg subkutánně jednou za dva týdny. Medián sledování byl 2,8 roku. „Na konci sledování se ukázalo, že ještě nad rámec intenzivní hypolipidemické léčby alirokumab snižoval koncentrace LDL cholesterolu o dalších téměř 55 procent ve srovnání s placebem,“ shrnula prof. Cífková. Tento dramatický pokles LDL‑C se promítl také do klinických výsledků – alirokumab významně snížil riziko kardiovaskulární (KV) příhody o relativních 15 procent a, což je snad ještě důležitější, tato léčba byla spojena dokonce s nižší celkovou mortalitou (snížení o relativních 15 procent).

Letos publikovaná metaanalýza (Chiang et al., ACC 2021) měla za cíl zkoumat efekt alirokumabu na KV výsledky u osob s předchozím infarktem myokardu (IM) v osobní anamnéze. Takových pacientů bylo ve studii ODYSSEY zhruba 3 600 a podle prof. Cífkové to byly v zásadě osoby vyššího věku a výrazně rizikovější – častěji měly hypertenzi, diabetes, cévní intervence nebo srdeční selhání. „Ukázalo se, že dosahovali ve studii na aktivní léčbě stejných koncentrací lipidů jako pacienti bez infarktu myokardu v osobní anamnéze. Pokud byli pacienti po předchozím infarktu léčeni placebem, měli nejvíce sledovaných kardiovaskulárních příhod, ale pokud byli léčeni alirokumabem, vedla u nich tato léčba k výraznému snížení těchto příhod. Nejméně příhod měli nemocní, kteří předchozí infarkt neprodělali,“ shrnula prof. Cífková. Potvrdilo se tedy, že jedinci s IM v osobní anamnéze patří mezi rizikovější nemocné, kteří ale také nejvíce profitují z intenzivní léčby inhibitorem PCSK9.

Další nová práce, tentokrát post‑hoc analýza, pochází od českých autorů (Ošťádal et al., ACC 2021) – jejím cílem bylo popsání metabolických rizikových faktorů a efektu alirokumabu na výsledky pacientů po AKS s různou tíží těchto metabolických faktorů (MF). Byly definovány jako hypertenze (TK 130/85 mm Hg nebo více nebo léčená hypertenze), hypetriglyceridémie (1,7 mmol/l nebo více), nízký HDL‑C (< 1,0 mmol/l u mužů a < 1,3 mmol/l u žen), hyperglykémie (glykémie nalačno – FPG 5,5 mmol/l nebo více nebo medikace pro hyperglykémii), obezita (BMI 30 nebo více), diabetes (definovaný jako FPG 7,0 mmol/l nebo více nebo užívání antidiabetické medikace). Vliv alirokumabu byl porovnáván u podskupin buď se třemi nebo více MF, nebo méně než třemi MF, a to po vyřazení populace s diabetem. Všechny sledované MF byly u studijní populace spojeny s významně vyšším rizikem závažných nežádoucích KV příhod (MACE). Horší prognózu měli ti, kteří měli tři a více MF, ve srovnání s těmi nemocnými, kteří měli přítomny méně než tři MF. Alirokumab snižoval riziko MACE v obou skupinách, přičemž jeho účinek byl výraznější u těch, kteří měli více MF. U populace s vyloučením diabetiků, tedy vysoce rizikových osob, i tři a více metabolických rizikových faktorů vedou k horší prognóze a vyššímu riziku příhod. Alirokumab nicméně toto riziko snižoval a z jeho efektu více profitovali ti nemocnější, tedy osoby s třemi a více rizkovými faktory.

„Další novinkou je, že alirokumab je od letošního května k dispozici v předplněném peru v dávce 300 mg, kterou stačí podat jednou měsíčně, což je pro pacienta výrazně pohodlnější,“ oznámila prof. Cífková a doplnila, že studie zaměřená na hodnocení farmakokinetiky a farmakodynamiky nové dávky alirokumabu ukázala, že i po dobu 29 dní přetrvává snížení LDL‑C na více než 70 procent původní hodnoty. Jinými slovy, dávkování jednou měsíčně by mělo být dostatečné.

Evolokumab, druhý ze zástupců skupiny inhibitorů PCSK9, se může také pochlubit novinkami, vycházejícími z následných analýz robustní klinické studie FOURIER. Do této randomizované kontrolované studie byli zařazeni pacienti se stabilním aterosklerotickým (AS) postižením koronárních, mozkových nebo periferních tepen, kteří nedosahovali cílových hodnot LDL‑C. I zde došlo přibližně k 15% snížení rizika primárních sledovaných cílů.

V subanalýze prezentované loni na kongresu AHA (Marston et al.) byli pacienti dále stratifikováni podle koncentrací vysoce senzitivního troponinu (hsTn). Ti pacienti, kteří měli hodnoty > 6 ng/l, měli zdaleka nejhorší prognózu, ale efekt aktivní léčby u nich byl výraznější než u pacientů s hodnotami hsTn < 6 ng/l, u nichž podávání evolokumabu významným způsobem snížilo incidenci sledovaných příhod.

Furtado et al. hodnotili efekt evolokumabu u pacientů s předchozí perkutánní koronární intervencí (PCI). „Pokud tito pacienti nedostávali aktivní léčbu, měli opět významně více kardiovaskulárních příhod. Aktivní léčba jim ale jejich riziko významně snížila a celkově nemocní po předchozí PCI z léčby evolokumabem profitovali více než jedinci, kteří tuto intervenci v osobní anamnéze neměli,“ konstatovala prof. Cífková. Poslední práce, kterou prof. Cífková zdůraznila ve svém výběru, byla studie HAUSER‑RCT (Santos et al.). Dokumentovala účinnost a bezpečnost evolokumabu u dětí ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (heFH). Randomizace pacientů probíhala mezi březnem 2016 až květnem 2019 ve 23 zemích a celkem se podařilo do studie zahrnout 158 dětí. Bezpečnost a účinnost evolokumabu se ve srovnání s placebem prokázala, průměrné snížení LDL‑C bylo na léčbě evolokumabem o 40 procent.

Update o lipidech a periferní ateroskleróze

Prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., z Kliniky kardiologie a Laboratoře pro výzkum aterosklerózy, IKEM Praha, obohatil letošní Šobrův den pohledem angiologa na léčbu pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK) v kontextu hypercholesterolémie. Připomněl již 30 let starou práci (Cricqua et al., NEJM 1992), která sledovala více než deset let jak pacienty bez ICHDK, tak nemocné s asymptomatickou ICHDK, symptomatickou ICHDK a těžce symptomatickou ICHDK. Ukázalo se, že všichni jedinci s ICHDK jsou vystaveni riziku komplikací v podobě AKS, bez ohledu na tíži ICHDK. „Při léčbě ICHDK se angiologové řídí kritérii a klasifikacemi vycházejícími z dolních končetin, ale pokud mluvíme o léčbě pacienta s ICHDK, je třeba řídit se tím, jak je tento pacient ohrožen na životě, jaká je jeho další prognóza,“ zdůraznil prof. Piťha.

Za pozornost stojí přehledný článek z letošního roku (Boneca et al., Circ Res 2021), který mapuje patofyziologii, diagnostiku a léčbu ICHDK. Ukazuje, že patofyziologie ICHDK je skutečně komplexní – uplatňují se zevní vlivy, genetika, sedavý způsob života, vaskulární dysfunkce, komorbidity jako diabetes, kouření, oxidační stres, zánět nebo dnes hojně skloňované mikrovaskulární onemocnění a mikrotrombolizace, která má na svědomí vyšší riziko amputací DK i KV příhod.

„Jak pacienta ochránit? Kromě režimových opatření a pravidelné fyzické aktivity je důležité i snižování koncentrací LDL cholesterolu, protože pacienti s ICHDK z této léčby velmi profitují. Máme k dispozici kvalitní data o tom, že statiny nejenže snižují mortalitu, ale také například prodlužují klaudikační interval,“ řekl prof. Piťha a zdůraznil, že na pacienta s ICHDK je třeba nahlížet komplexně a intervenovat v kontextu jeho celkového rizika (kompenzace krevních lipidů, krevního tlaku, diabetu atd.). Hypolipidemická léčba by měla být dostatečně razantní, tedy maximální tolerované dávky potentních statinů, jako je atorvastatin a rosuvastatin, ideálně v kombinaci s ezetimibem. „Pokud to nestačí nebo pacienti tuto léčbu netolerují, měli bychom určitě zvážit nasazení inhibitorů PCSK9. Pacienti s ICHDK jsou podle mého názoru také skupinou, u níž bychom mohli zvážit lipoproteinovou aferézu,“ podotkl prof. Piťha. Zajímavou léčebnou modalitu představuje i rheoferéza – k dispozici jsou i česká data o tom, že u pacientů s diabetickou nohou či kritickou končetinovou ischémií během asi deseti cyklů snižuje tato terapie plochu defektů a protizánětlivou aktivitu. Jde nicméně stále o metodu testovanou jen na desítkách pacientů, představovala by tak volbu především u vybraných indikovaných pacientů.

„Pacienti s ICHDK obecně patří k těm hůře ovlivnitelným pacientům, mívají přidružená onemocnění, velmi často smíšenou dyslipidémii a setkáme se u nich i s jaterními chorobami typu NAFLD a NASH. Navíc zpravidla jde o hůře spolupracující nemocné. Nejlepším krokem je pokusit se u motivovaných pacientů dosáhnout přechodu ze smíšené dyslipidémie do izolované hypercholesterolémie. Občas to jde, a to třeba jen pomocí nefarmakologických postupů, když pacienti dodržují omezení příjmu jednoduchých cukrů,“ doporučil prof. Piťha a dodal, že příznivé účinky na ICHDK prokázala i tzv. středomořská strava ve studii PREDIMED (JAMA 2014).

Jak na lipidy u pacientů s AKS

Pacienti po IM zůstávají ve velmi vysokém riziku následné KV příhody – pětileté riziko mortality činí až 20 procent a riziko nefatálního IM a mortality z KV příčin je téměř desetiprocentní (Rapsomaniki et al., EHJ 2014). Jde o riziko globální, které se příliš neliší mezi jednotlivými národními registry. „Je proto potřeba udělat vše pro to, aby se kardiovaskulární riziko pacientů po koronární příhodě co nejvíce snížilo. Jedním z nejúčinnějších nástrojů je hypolipidemická léčba,“ řekl prof. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., z Kardiovaskulárního centra Nemocnice Na Homolce, Praha, ve své přednášce.

Doporučené postupy pro management dyslipidémií ESC/EAS z roku 2019 (Mach et al., EHJ 2019) jasně definovaly cíle, kterých by mělo být dosaženo u pacientů po IM. Tito nemocní se jednoznačně ocitají ve velmi vysokém KV riziku, a mělo by tak u nich být dosaženo cílových hodnot LDL‑C < 1,4 mmol/l a současně redukce hodnot LDL‑C o nejméně 50 procent proti vstupní hodnotě. U nemocných s opakovanou příhodou v průběhu následujících dvou let navzdory maximální tolerované dávce statinu jsou doporučení ještě přísnější: jako cíl léčby může být zvážena hodnota LDL‑C < 1,0 mmol/l. Aktuální evropská doporučení totiž zohledňují klíčovou úlohu cholesterolu v patogenezi aterosklerózy (Giugliano et al., Lancet 2017) – jak popsal prof. Ošťádal, mezi hodnotou LDL‑C dosaženou léčbou a rizikem KV příhody existuje téměř lineární vztah, a co je neméně důležité, doposud není známa žádná dolní hranice LDL‑C dosažená léčbou, která by již nebyla spojena se snížením rizika KV příhody, nebo která by naopak byla spojena s rizikem nežádoucích účinků této ambiciózní léčby. Jinak řečeno, přichází‑li pacient s IM, cílem je snížit jeho koncentrace LDL‑C co nejvíce, protože tak lze zabránit progresi aterosklerózy. Také bylo ukázáno, že výrazné snížení hodnot LDL‑C může stabilizovat vulnerabilní koronární pláty.

Dle platných guidelines by měla být intenzivní statinová léčba zahájena co nejdříve u všech pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) bez kontraindikací či prokázané intolerance. Hodnoty by měly být zkontrolovány již za čtyři až šest týdnů a lékař by měl zhodnotit, zda bylo dosaženo cílových hodnot. Případná úprava léčby má probíhat také s ohledem na nežádoucí účinky. Pokud není cíle léčby dosaženo po čtyřech až šesti týdnech na maximální tolerované dávce statinu, doporučuje se přidat ezetimib. Pokud ani na této terapii nedojde po čtyřech až šesti týdnech k dosažení cílových hodnot, guidelines doporučují přidat inhibitor PCSK9.

„Budeme‑li přemýšlet, jak zlepšovat péči o pacienta po akutním koronárním syndromu a jak efektivněji využívat hypolipidemické léčby, najdeme rezervy jak na straně pacienta, tak na straně nemocnice a ambulantních specialistů,“ myslí si prof. Ošťádal. Podle něj musí být pacient v první řadě dobře informován o důležitosti snižování hodnot LDL‑C a měl by znát svou aktuální i cílovou hodnotu. Měl by být tím, kdo „tlačí“ na svého lékaře, aby cíle bylo dosaženo. Nemocnice by se pak měly zaměřit na pečlivé doporučení v propouštěcí zprávě. „Tato zpráva by měla obsahovat informaci, že byla zahájena intenzivní statinová léčba, že by měla být provedena kontrola lipidogramu za čtyři až šest týdnů a že v případě nedosažení cílových hodnot by mělo být kontaktováno centrum pro léčbu inhibitory PCSK9. V propouštěcí zprávě by měla být zmíněna i úhradová podmínka plátců zdravotní péče, tedy hodnota LDL‑C nad 2,5 mmol/l na maximální tolerované dávce statinu s ezetimibem,“ shrnul prof. Ošťádal a dodal, že doporučení pro propouštěcí nebo překladovou zprávu je dostupné na webové stránce České asociace akutní kardiologie. Ambulantní lékaři by podle prof. Ošťádala mohli čerpat recentní doporučení z dokumentu Stručný souhrn doporučení pro dlouhodobou péči o nemocné po infarktu myokardu (Ošťádal et al., Cor Vasa 2019).

Lze shrnout, že sekundární prevence, pečlivě a dlouhodobě vedená, může významně snížit pravděpodobnost vzniku další KV příhody u vysoce rizikových pacientů po AKS. Ideálním, ale nikoli nedosažitelným modelem je spolupráce nemocnice, ošetřujícího ambulantního kardiologa a motivovaného a spolupracujícího pacienta. Intenzivní hypolipidemická léčba, která patří mezi vůbec nejúčinnější nástroje v péči o pacienty po IM, je v České republice stále dostupnější.

Bez zlepšení adherence to nepůjde

V České republice se sice daří prodlužovat průměrnou délku lidského života, pokud ale přihlédneme k parametru délky života ve zdraví, patří Česko mezi nejhorší srovnatelné země ve středoevropském prostoru – Češi tráví téměř čtvrtinu života v chronické nemoci. Člověk, který nemá žádný velký rizikový faktor pro aterosklerózu, má podle slov prof. MUDr. Michala Vrablíka, Ph.D., předsedy České společnosti pro aterosklerózu, jen pětiprocentní riziko, že dostane KV příhodu do 90. roku života. Na druhou stranu člověk s jedním velkým rizikovým faktorem (RF) má toto riziko násobně vyšší. Je proto třeba usilovat o kontrolu RF, a to časně. Průřezová šetření ale ukazují, že v klinické praxi se tento cíl nedaří naplňovat dostatečně. Ve studii LipiControl 2 (Vrablík et al., AtheroRev 2020) se potvrdila nedostatečná kontrola dvou základních RF, vysokého LDL‑C a vysokého krevního tlaku (TK). Hodnot LDL‑C < 3 mmol/l a současně TK < 140/90 mm Hg dosáhlo jen 29 procent pacientů. Diabetici, typicky vysoce riziková populace, na tom byli v šetření ještě hůře – cíle < 1,8 mmol/l a < 130/80 mm Hg dosáhlo jen 2,7 procenta z nich.

Proč je třeba intervenovat časně? Výsledky longitudinální populační studie CARDIA, která zahrnula 5 000 osob ve věku 18–30 let a sledovala je průměrně 17 let (Domanski et al., J Am Coll Cardiol 2020), potvrdila, že riziko KV příhody závisí na předchozí kumulativní expozici LDL‑C, měřeno jako plocha pod křivkou LDL‑C versus věk, a na časovém průběhu akumulace plochy. „Tyto údaje naznačují, že časná optimalizace hodnot LDL cholesterolu může být výhodnější než pozdější zásah,“ zdůraznil prof. Vrablík a dodal, že pro prognózu jedince je horší, pokud dojde ke kumulaci rizika z vysokého cholesterolu už v mladším věku, než když k němu dojde až v pozdní fázi života. Genetické populační studie (Ference et al., JAMA 2019) u jedinců s celoživotně vrozeně sníženým nebo naopak zvýšeným cholesterolem v krvi ukazují, že i malá změna hodnot LDL‑C a TK může významně zlepšit prognózu. Celoživotní expozice kombinaci LDL‑C nižšího o 1 mmol/l a systolického TK nižšího o 10 mm Hg byla spojena s 80% snížením celoživotního rizika KV onemocnění a 68% snížením celoživotního rizika úmrtí z KV příčin. „Máme dokonce představu, že můžeme tyto geneticky dané podmínky částečně imitovat pomocí farmakologických postupů – máme srovnání, že čím déle udržíme rizikové faktory pod kontrolou, tím větší a narůstající relativní benefit pacientovi poskytneme,“ vysvětlil prof. Vrablík a dodal, že pokud se s intervencí začne dříve, nemusí být snížení hodnot tak velké. I konzervativní léčba, vedená velmi dlouhou dobu, totiž přináší dramatické ovlivnění rizika (již studie ASCOT v roce 2004 ukázala, že snížení celkového cholesterolu o 10 procent a současné snížení TK o 10 procent přinese snížení 10letého rizika KV chorob o 45 procent. „Problém je, že v praxi je pořád hypercholesterolémie sekundární diagnózou a intervence se opožďuje oproti léčbě vysokého krevního tlaku. Jak studie LipiControl 1, tak její pokračování LipiControl 2 dokumentovaly, že věk pacientů při stanovení diagnózy dyslipidémie je průměrně o 10 let vyšší než věk při stanovení diagnózy hypertenze. Přitom je velmi pravděpodobné, že nemocní s hypertenzí měli dyslipidémii už v době, kdy jim lékař zjistil vysoký krevní tlak,“ uvedl prof. Vrablík a dodal, že pokud by se podařilo stanovit obě diagnózy současně, vedlo by to k významnému posunu situace v léčbě pacientů s dyslipidémiemi.

Druhou stranou mince je spolupráce pacienta – prof. Vrablík připustil, že není jednoduché motivovat pacienty, zejména ty mladší, k dlouhodobé léčbě. Lékař by se podle jeho slov o to ale měl vždy snažit, základem je vysvětlení důležitosti a prospěšnosti hypolipidemické terapie. „Pro názorné vysvětlení dopadu léčení, nebo naopak neléčení, nám může posloužit koncept cévního věku, který je zejména v posledních letech prosazován jako motivační nástroj a který má data o tom, že zvyšuje adherenci nemocných k léčbě ve srovnání se standardním přístupem,“ doporučil prof. Vrablík a na závěr shrnul klíčová poselství svého sdělení do několika bodů:

• zvykněme si intervenovat hypertenzi a dyslipidémii současně a včas (při diagnóze hypertenze vyšetřit i lipidogram),
• časná léčba může být léčbou méně agresivní (mírnější cílové hodnoty znamenají také nižší dávky léků),
• protože léčba hypertenze a dyslipidémie je dlouhodobá a celoživotní, je třeba pacienty přesvědčit o její důležitosti a prospěšnosti,
• využijme informace o cévním věku k motivaci pacientů,
• zjednodušme farmakoterapii používáním fixních kombinací antihypertenziv se statiny.

Zdroj: MT