Novinky v léčbě hypertenze

V poslední době se v odborných kruzích poměrně živě diskutuje o tom, zda by měl hydrochlorthiazid (HCHTZ) zůstat jedním ze základních léků v monoterapii hypertenze. V USA je HCHTZ stále nejpoužívanějším lékem na hypertenzi, ale dle dostupných údajů jeho používání v České republice klesá – mezi lety 2004 až 2011 pokleslo užívání HCHTZ v monoterapii asi o čtvrtinu a používání fixních kombinací obsahujících HCHTZ asi o třetinu.

Thiazidová diuretika v léčbě hypertenze

V loňském roce byla publikována metaanalýza randomizovaných studií, která zjistila, že při léčbě HCHTZ v dávce 12,5 až 25 mg denně došlo při ambulantním 24hodinovém monitorování krevního tlaku k nižšímu průměrnému poklesu TK (o 6,5/4,5 mm Hg) než při podávání inhibitorů ACE (o 12,9/7,7 mm Hg), sartanů (o 13,3/7,8 mm Hg), beta‑blokátorů (o 11,2/8,5 mm Hg) a blokátorů kalciových kanálů (o 11,0/8,1 mm Hg). Dávka HCHTZ 50 mg denně byla účinnější než dávky 12,5 až 25 mg denně a vedla k průměrnému poklesu TK o 12,0/5,4 mm Hg, což bylo srovnatelné s ostatními třídami antihypertenziv.

Diuretika mohou mít negativní metabolické účinky; v dávkách vyšších než ekvivalent 50 mg HCHTZ vedou k mírnému, ale statisticky významnému zvýšení celkového cholesterolu (o 0,12 mmol/l), LDL (o 0,19 mmol/l) a triglyceridů (o 0,1 mmol/l). Použití nižších dávek má velmi malý nebo žádný vliv na lipidové spektrum.

V novější Lindholmově studii bylo po 12 měsících užívání HCHTZ v dávce 25 mg denně pozorováno zvýšení celkového cholesterolu (o 0,04 mmol/l), snížení LDL (o 0,06 mmol/l) a zvýšení triglyceridů (o 0,44 mmol/l). Amesova analýza ukázala, že při užívání 2,5 mg indapamidu dochází k nižšímu vzestupu celkového cholesterolu (o 1,4 %) než u HCHTZ v nižší dávce do 25 mg (o 3,8 %) a HCHTZ ve vyšších dávkách nad 25 mg denně (o 6,3 %). Ovlivnění HDL se u těchto tří skupin nelišilo, TAG se nezměnily při léčbě indapamidem (‑0,5 %) a mírně zvýšily u nízkých (10,8 %) a vysokých dávek HCHTZ (19,5 %). Pokud ovšem pacienti současně užívali inhibitor ACE, nebyl mezi HCHTZ v dávce 12,5 mg a indapamidem v dávce 2,5 mg denně rozdíl v ovlivnění lipidového spektra, a dokonce při užívání indapamidu došlo k výraznějšímu vzestupu glykémie nalačno a glykovaného hemoglobinu.

Ovlivnění lipidového metabolismu je úměrné používané dávce diuretik, a zejména u triglyceridů je nižší při podávání indapamidu. Je třeba si však uvědomit, že u drtivé většiny pacientů převáží benefit ze snížení krevního tlaku adekvátní antihypertenzní léčbou nad procentuálně velmi malým ovlivněním lipidového spektra, potažmo glykémie.

Nepříznivé ovlivnění glukózového metabolismu při léčbě diuretiky je rovněž závislé na dávce. Při prospektivním sledování kohorty 12 500 hypertoniků bez diabetu nebyla při užívání nižších dávek thiazidových diuretik zjištěna zvýšená incidence diabetu. Oproti tomu, při užívání chlorthalidonu (v průměrné dávce 25 mg, ekvivalentní cca 40 až 50 mg HCHTZ) ve studii ALLHAT byla incidence diabetu vyšší (11,5 %) oproti amlodipinu (8,3 %) a lisinoprilu (7,6 %). Ve výše zmiňované Lindholmově studii došlo po 12 měsících užívání HCHTZ v dávce 25 mg denně k průměrnému zvýšení glykémie o 0,73 mmol/l a koncentrace sérového inzulinu o 26,4 mIU/l, zatímco u pacientů užívajících kandesartan byl zaznamenán mírný pokles glykémie (‑0,36 mmol/l) i sérového inzulinu.

Je pravděpodobné, že důležitým patofyziologickým mechanismem vzestupu glykémie je hypokalémie indukovaná léčbou thiazidovými diuretiky. Zdá se, že léčba a korekce thiazidy indukované hypokalémie může snížit poruchu glukózové tolerance a možná i zabránit rozvoji diabetu. Experti doporučují, aby byla při léčbě thiazidovými diuretiky udržována kalémie ≥ 4,0 mmol/l buď současným použitím inhibitorů ACE či sartanů, nebo současným podáním kalium šetřících diuretik, nebo suplementací kalia.

Nová britská gudelines pro léčbu hypertenze z roku 2011 doporučují v případě zahajování léčby monoterapií diuretikem nasadit buď chlorthalidon (který ovšem v České republice v čisté formě není dostupný), nebo indapamid. Dodávají ovšem také, že pokud jsou již pacienti léčeni HCHTZ a jejich krevní TK je stabilní a dobře kontrolovaný, mělo by se v této léčbě pokračovat.

Jak má klinik výše uvedené informace zohlednit v běžné každodenní praxi? Osobně rovněž nenasazuji HCHTZ jako první antihypertenzivum v monoterapii. Pokud by byl podáván v monoterapii, domnívám se, že by měla být používána dávka 25 až 50 miligramů. Rovněž bych jej nevysazoval pacientům, zvláště těm užívajícím fixní kombinace obsahující nízkou dávku HCHTZ (12,5 až 25 mg), kteří mají při stávající léčbě stabilní a dobře kompenzovanou hypertenzi. Použití HCHTZ má jistě nadále opodstatnění v kombinační léčbě hypertenze, zvláště u těžších hypertoniků, kteří vyžadují podávání kombinace tří nebo více léků. U pacientů s metabolickým syndromem a diabetiků bych se primárně snažil použití diuretik vyhnout, a pokud to klinicky nebude možné, bylo by jistě vhodnější podávání více metabolicky neutrálního indapamidu.

Proč hypertonikům nepodávat současně více inhibitorů systému renin‑angiotensin?

V současné klinické praxi můžeme k inhibici systému renin‑angiotensin (RAS) využít tří skupin léčiv: inhibitorů ACE, sartanů (blokátorů AT1 receptorů pro angiotensin II) a přímých inhibitorů reninu (aliskiren).

Údaje z metaanalýz ukazují, že použití kombinace inhibitoru ACE se sartanem může být v kontrole hypertenze u rizikových pacientů účinnější než monoterapie těmito léky a dosáhnout zhruba o 4 mm Hg výraznějšího poklesu systolického tlaku, a také vede k asi o 25 % výraznější redukci proteinurie než monoterapie. Studie zahrnuté v těchto analýzách však měly pouze kratší trvání, a neposkytly proto dostatek informací o bezpečnosti duální inhibice RAS a jejím vlivu na výskyt kardiovaskulárních příhod. Ve studii ONTARGET však kombinace telmisartanu s ramiprilem nevedla ke snížení výskytu kardiovaskulárních úmrtí, infarktu myokardu, CMP a srdečního selhání oproti monoterapiím, ale byl při ní pozorován častější výskyt hypotenze, průjmu a renální insuficience v porovnání s monoterapií ramiprilem.

V prosinci 2011 byla předčasně po 18 až 24 měsících sledování pacientů ukončena studie ALTITUDE. Tato hodnotila bezpečnost a účinnost přidání aliskirenu k ACEI nebo sartanu v prevenci kardiovaskulárních a renálních komplikací u rizikových diabetiků 2. typu s nefropatií (proteinurií nebo mikroalbuminurií a glomerulární filtrací < 60 ml/min). Pacienti užívající aliskiren v kombinaci s ACEI nebo sartanem měli více renálních komplikací, hyperkalémie, hypotenze a častější výskyt cévních mozkových příhod. Na podrobnou publikaci výsledků této studie zatím čekáme.

V metaanalýze 10 randomizovaných studií publikované na počátku letošního roku byl při použití kombinace aliskirenu s ACEI nebo sartanem zjištěn významně vyšší výskyt hyperkalémie v porovnání s monoterapií ACEI a sartany 1,58× (95% CI 1,24 až 2,02) a monoterapií aliskirenem 1,67× (95% CI 1,01 až 2,79). Byl však významně zvýšen pouze výskyt středně závažné hyperkalémie v rozmezí 5,5 až 6 mmol/l (RR 1,8 až 4), nikoli těžké hyperkalémie > 6 mmol/l (RR 0,45 až 1,12). Nebylo rovněž zjištěno významně častější akutní poškození ledvin při podávání duální inhibice systému renin‑angiotensin (RR 0,80 až 1,14).

Dokud nebudeme mít k dispozici výsledky dalších probíhajících klinických studií, měli bychom být spíše opatrní a pacientům s hypertenzí, diabetem nebo po prodělané kardiovaskulární příhodě bychom měli podávat pouze jeden z inhibitorů RAS. Určitý, ale zatím nejistý přínos může mít duální inhibice RAS u pacientů se srdečním selháním nebo nefropatií s proteinurií, ale i tyto pacienty musíme pečlivě sledovat, abychom zabránili vzniku komplikací, zejména hyperkalémie, progrese renální insuficience nebo hypotenze.

Léčba hypertenze u dny

Hypertenze je velmi častou komorbiditou, vyskytující se až u 74 % pacientů s dnou. V prospektivním sledování 5 789 hypertoniků bez anamnézy dny po dobu 9 let bylo zjištěno, že užívání diuretik vede ke zvýšení sérové koncentrace kyseliny močové (průměrně o 43 mmol/l) a je spojeno s 1,5násobně vyšším výskytem dny. Užívání thiazidových diuretik zvyšovalo výskyt dny 1,44násobně, užívání kličkových diuretik bylo spojeno s 2,31× vyšším výskytem dny.

V nedávno publikované britské studii případů a kontrol byl srovnáván výskyt dny při užívání jednotlivých antihypertenziv. Výsledky jsou shrnuty v tabulce. Nižší výskyt dny byl zaznamenán při léčbě blokátory kalciových kanálů nebo losartanem, neboť obojí mají prokázané urikosurické účinky a snižují koncentraci kyseliny močové (např. losartan přímo inhibuje urátový transportér URAT1 v ledvinách). Tato data by nám měla být vodítkem, jaká antihypertenziva u pacientů s dnou používat.

Kombinační léčba hypertenze

Při monoterapii hypertenze jedním antihypertenzivem dosáhne cílových hodnot krevního tlaku pouze 39 % pacientů. U většiny hypertoniků lze dosáhnout efektivní kontrolu tlaku pouze kombinací alespoň dvou antihypertenziv. Kombinační léčba hypertenze se v současnosti dostává do popředí z důvodu vyšší účinnosti i lepší snášenlivosti. V řadě případů může antihypertenzivum z určité skupiny „neutralizovat“ nežádoucí účinky léku z jiné skupiny.

Výsledky řady studií z poslední doby ukazují, že zahájení léčby fixní kombinací vede u pacientů s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí k rychlejšímu a výraznějšímu poklesu krevního tlaku než zahájení léčby monoterapií. Jako příklad je možno uvést studie ACCELERATE (s fixní kombinací aliskirenu s amlodipinem) nebo studie TEAMSTA‑5 a TEAMSTA‑10 (fixní kombinace telmisartanu a amlodipinu). Velmi důležitým zjištěním z těchto studií je skutečnost, že výskyt nežádoucích účinků, zejména otoků dolních končetin, a tudíž i četnost vysazení léčby je při podávání fixních kombinaci významně nižší než při monoterapii amlodipinem.

Dle současných doporučení bychom nasazení kombinační léčby měli zvažovat již od počátku u pacientů s výrazným zvýšením TK nad normu (o více než 20/10 mm Hg), nebo při přítomnosti mnohočetných rizikových faktorů jako subklinické postižení orgánů (např. mikroalbuminurie, hypertrofie levé komory), diabetes mellitus, renální nebo prodělané kardiovaskulární onemocnění.

Velká studie hypertoniků v Lombardii ukázala, že pacienti, kteří byli od počátku léčeni kombinací antihypertenziv, měli v průběhu 7letého sledování o 11 % nižší výskyt kardiovaskulárních příhod než pacienti, kteří byli na počátku léčeni monoterapií. Pacienti, kteří po celou dobu sledování užívali monoterapii, měli oproti pacientům na kombinační léčbě výskyt kardiovaskulárních příhod o 26 % vyšší. Časné nasazení kombinační léčby tedy kromě výraznějšího a rychlejšího snížení tlaku přináší s největší pravěpodobností také ochranu pacientů před kardiovaskulárními příhodami. Pokud budou tyto výsledky potvrzeny dalšími probíhajícími studiemi, stane se možná v brzké budoucnosti kombinační léčba metodou volby u všech hypertoniků se systolickým tlakem > 150 mm Hg.

Léčba farmakorezistentní hypertenze

Spironolakton je v poslední době stále častěji používán ve farmakoterapii pacientů s rezistentní arteriální hypertenzí. Jeho účinnost v této indikaci potvrdila randomizovaná studie ASPIRANT. Pokles systolického tlaku u pacientů s rezistentní hypertenzí po 8 týdnech po nasazení 25 mg spironolaktonu denně byl významně vyšší než u placeba (14,6 mm Hg u spironolaktonu oproti 8,1 mm Hg, p = 0,011), pokles diastolického tlaku byl méně výrazný a mezi skupinami nebyl statisticky významný rozdíl (6,6 mm Hg oproti 4,1 mm Hg, p = 0,079). Účinnost alfa‑blokátoru doxazosinu je dle dostupných údajů v této indikaci nižší než spironolaktonu. Je však nutné zdůraznit, že u pacientů s rezistentní hypertenzí bychom vždy měli pátrat po sekundární etiologii hypertenze, neboť může být přítomna až u čtvrtiny z nich.

Velká pozornost se v současné době začíná upírat k provádění katetrizační renální denervace u pacientů s rezistentní hypertenzí. Při tomto zákroku se zavede endovaskulárně do obou renálních tepen katetr a několikrát provede aplikace radiofrekvenčního proudu do stěny cévy, která vede k přerušení renální inervace sympatikem. Poté dochází k poklesu krevního tlaku v důsledku zvýšení průtoku krve ledvinami, poklesu plazmatické reninové aktivity a snížení aferentní stimulace hypothalamických center z ledvin. V randomizované kontrolované studii Symplicity HTN‑2 byl pokles TK ve skupině s renální denervací po 6 měsících o 33/11 mm Hg vyšší než u pacientů léčených nadále farmakoterapií a katetrizačně léčená skupina neměla zvýšený výskyt komplikací ani nežádoucích účinků. Další studie s katetrizační renální denervací ukazují, že tento výkon může vést i ke zlepšení parametrů glukózového metabolismu, obstrukční spánkové apnoe, redukci hypertrofie a zlepšení diastolické funkce levé komory.

Zdroj: Medical Triibune