Nové obzory v antiarytmické léčbě fibrilace síní

Medikamentózní terapie fibrilace síní je v současnosti rozdělována do dvou hlavních strategií: kontrola srdeční frekvence a kontrola srdečního rytmu.

Při kontrole srdeční frekvence je účinek medikace cílen na ovlivnění vedení síňokomorovým uzlem při trvající fibrilaci síní (tedy použití především beta-blokátorů, kalciových blokátorů či digoxinu). Při kontrole srdečního rytmu jsou používána antiarytmika nebo další léky k obnově a udržení sinusového rytmu (především konvenční antiarytmika třídy III a I − dle původní klasifikace).

Nezbytná je účinná antikoagulační (případně antiagregační) léčba při obou uvedených terapeutických postupech. Při sinusovém rytmu je vyšší srdeční výkon, lepší kvalita života a menší riziko kardiovaskulárních komplikací, proto je u velké části pacientů upřednostňována snaha o jeho udržení. Antiarytmika, která jsou nyní k dispozici pro terapii fibrilace síní, mají výrazné limitace. Je to především nedostatečná účinnost v ovlivnění dané arytmie v jednotlivých případech a relativně vyšší riziko nežádoucích účinků a intolerance této léčby.

V klinické praxi jsou hlavní populací s fibrilací síní pacienti ve věkové skupině nad 70 let a u nich je použití nefarmakologické i farmakologické léčby rizikovější a hůře tolerované. Například při chronickém podávání současného nejúčinnějšího antiarytmika amiodaronu je uváděn výskyt klinicky závažnějších nežádoucích účinků ve více než 35 % případů.

Je tedy silný zájem o vývoj účinnější a bezpečnější antiarytmické medikamentózní léčby. Cílem je například vyvinout antiarytmikum, jež by bylo selektivní pro síňový myokard, který se odlišuje v řadě parametrů od komorového myokardu. Síňové kardiomyocyty mají některé iontové kanály, které v komorovém myokardu nejsou zřetelněji zastoupeny, takže jejich ovlivnění by nebylo provázeno rizikem možných proarytmických účinků v podobě komorových arytmií.

Kam se nasměruje vývoj nových léků?

Strategie vývoje nových antiarytmik pro léčbu fibrilace síní vychází z nových poznatků o patofyziologii této arytmie a je zacílena na:

- léky selektivní pro síňový myokard,

- léky, blokující více iontových kanálů (obdobné jako amiodaron, ale méně toxické),

- léky s účinky na mezibuněčné spoje (gap-junkce), umožňující zlepšení vedení vzruchu při určitém poškození myokardu – např. ischémií, fibrózou aj.,

- léky ovlivňující jiné iontové kanály, které mohou hrát roli při vzniku a udržení fibrilace síní (kanály aktivované napětím myocytů − „stretch-activated“),  

- léky, které mohou potlačit nežádoucí elektrickou a strukturální remodelaci síňového myokardu.

V současnosti probíhají studie s řadou nových léků v dané indikaci. Některé studie jsou zatím v preklinické fázi, jiné jsou již v některé fázi klinického zkoušení. Pro ilustraci je několik vybraných testovaných antiarytmických léků shrnuto v tabulce 1, výčet však zdaleka není úplný.

Tab. 1 Přehled vybraných nových testovaných léků s přímým antiarytmickým účinkem k ovlivnění fibrilace síní

*azimilid (blokátor draslíkových kanálů),

*dronedaron (blokátor draslíkových, sodíkových, vápníkových kanálů, blokátor b_1, α adrenergních receptorů),

*SSR 149744 C (obdobné účinky jako dronedaron),

*ATI-2042 (budiodaron, obdobné účinky na více iontových kanálů),

*tedisamil-intravenózní (blokátor více draslíkových kanálů, sodíkového kanálu),

*AVE-0118, AVE 1231 (selektivní síňový blokátor draslíkového kanálu),

*vernakalant - RSD1235 (selektivní síňový blokátor draslíkových kanálů, sodíkového kanálu),

*rotigaptid − ZP-123, GAP 486 (zlepšuje mezibuněčný přenos vzruchu v gap-junkcích),

*NIP-151 (blokátor draslíkového kanálu vázaného na acetylcholin).

Podrobnější komentář k jednotlivým vyjmenovaným testovaným lékům přesahuje rámec tohoto stručného přehledu. Můžeme jen připomenout, že výsledkům nedávno publikované studie ATHENA s dronedaronem byla již věnována pozornost v letošním 8. čísle Medical Tribune. Zmíněné nové antiarytnikum je benzofuranový derivát, podobný amiodaronu, ale neobsahuje jód a má navíc methansulfonovou skupinu, která působí jeho nižší lipofilii, kratší poločas vylučování a menší kumulaci v tkáních, a tím menší tkáňovou toxicitu.

Dronedaron oproti placebu ve studii ATHENA vedl u „rizikovějších“ pacientů k významnému snížení počtu hospitalizací pro kardiovaskulární příčiny a k významnému snížení mortality pro kardiovaskulární důvody. Po dokončení dalších studií k posouzení dlouhodobější bezpečnosti léčby dronedaronem lze nejspíše očekávat, že toto antiarytmikum rozšíří armamentarium antiarytmické léčby fibrilace síní.    

Z testovaných selektivních síňových antiarytmik můžeme dále zmínit například lék, označený

AVE- 0118, který blokuje zejména síňový draslíkový vyrovnávací proud (I_Kur) a má jen minimální efekt na komorový myokard. Po experimentálních příznivých výsledcích se však neukázal jako dostatečně efektivní u déle trvající fibrilace síní u lidí. Proto je dále studován analog, označený AVD-1231, který je zatím v první fázi klinického zkoušení. Další ověřované selektivní síňové antiarytmikum je Vernakalant (RSD-1235).

Antiremodelační terapie

Poměrně velká pozornost je nyní věnována tzv. antiremodelační medikamentózní léčbě u fibrilace síní. Potlačení síňové „elektrické“ a strukturální remodelace je nadějným cílem pro další vývoj farmakologické léčby fibrilace síní.

Tato terapie spadá do oblasti tzv. up-stream terapie, která má za cíl zabránit vývoji arytmogenního substrátu. Je cílena na základní patofyziologický proces, který podmiňuje strukturální a elektrofyziologické změny, které jsou pak podkladem vzniku a udržení arytmie.

Velice důležitou roli mají fibrotické změny v síňovém myokardu, které narušují normální šíření vzruchu v srdeční tkáni. Jsou proto intenzívně studovány možnosti, jak proces nežádoucí remodelace zpomalit či přerušit. Pozornost je soustředěna na profibrotickou roli systému renin-angiotensin-aldosteron, oxidativního stresu a zánětlivých procesů a možnosti jejich účinného ovlivnění.

Závěrem je možno shrnout, že perspektivní směry medikamentózní antiarytmické léčby u různých forem fibrilace síní vycházejí z nových patofyziologických poznatků a snaží se o vývoj účinnějších a bezpečnějších léků, které jsou více selektivní pro síňový myokard. Nadějnou se jeví strategie, která antiarytmickou léčbu kombinuje s tzv. antiremodelační léčbou a s nefarmakologickou (tj. především ablační) léčbou v podobě tzv. hybridní terapie. 

MUDr. Jan Bytešník CsC., Medical Tribune