Nové léky a cíle v léčbě roztroušené sklerózy

Již tradiční setkání neurologů, kteří se věnují diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy, se konalo uprostřed června letošního roku ve Frankfurtu nad Mohanem, tentokrát pod názvem Multiple Sclerosis Management 2015: Redefining Our Approach. Základní myšlenkou letošního bienále tedy byla změna přístupu k hodnocení průběhu roztroušené sklerózy (RS) a nové léčebné strategie. Pro čtenáře MT vybíráme nejvýznamnější novinky, které byly ve Frankfurtu předneseny.

Dvoudenní konferenci předsedal profesor Per Soelberg Sørensen (Univerzita v Kodani, Dánsko), který v úvodu zdůraznil, že v posledních letech do portfolia léků na roztroušenou sklerózu (RS) přibyly zajímavé novinky, které rozšiřují terapeutické možnosti. Starší léky první linie jsou dobře známé a jsou charakteristické nízkým výskytem nežádoucích účinků. U nových přípravků se nežádoucí účinky vyskytují o něco častěji a některé z nich mohou být i závažné. Proto je dobré dbát na pečlivou rozvahu při stanovení léčebné strategie. Byly také vytčeny i nové léčebné cíle personalizované terapie, a to na základě nové charakteristiky fenotypů RS. O nich v první prezentaci hovořil profesor Fred Lublin (Mount Sinai Hospital, New York, USA).

Personalizace terapie podle nových kritérií

V roce 2013 došlo k přehodnocení kritérií fenotypů RS, jež nyní více zohledňují aktivitu choroby. Progresi choroby lze v současnosti hodnotit podle klinických známek – progredující disability a také podle aktivity (nové nálezy T2 lézí na MRI). To znamená, že kromě primárně progresivní RS a sekundárně progresivní RS můžeme hodnotit nové fenotypy progresivní choroby: aktivní a progresivní RS (podle T2 lézí, klinických známek a rozvoje disability), aktivní RS bez progrese disability, neaktivní s progresí disability a neaktivní bez progrese disability (stabilní RS). Léčebným cílem je dosáhnout tzv. NEDA (No Evidence of Disease Activity).

„Na základě zkušeností z klinických studií nyní víme, že včasnou léčbou lze zabránit aktivitě choroby, progresi nálezu na MRI a zhoršení pacientova stavu,“ řekl profesor Lublin. „Včasnou eskalací léčby můžeme zabránit rychlé progresi, přičemž musíme mít na paměti, že účinnější léky mají také více nežádoucích účinků a mohou přinášet i další rizika, proto je nutné brát v úvahu skutečnou aktivitu choroby a riziko rychlého horšení stavu nemocného,“ doporučuje profesor Lublin.

Podle současných doporučení se MRI u RR RS provádí alespoň jednou ročně. Neexistuje však konsensus, jak často vyšetřovat MRI u vysoce aktivní a progredující RS. Zatím se sbírají data, která by ozřejmila optimální frekvenci vyšetření u progresivní RS, vysvětlila význam nálezů pro progresi a určila kritéria pro změnu terapie.

Nový pohled na CIS

Mar Tintoréová (Barcelona, Španělsko) přednesla velmi zajímavé poznatky o významu léčby klinicky izolovaného syndromu (CIS). Na základě studie s více než stovkou barcelonských pacientů s CIS se jako prognosticky nejzávažnější ukázal nález na MRI, zejména vyšší počet T2 lézí (více než deset). MRI též prokázala, že k axonální ztrátě dochází velmi brzy v začátcích onemocnění. Léky modifikující průběh choroby (DMD), jsou‑li předepsány co nejdříve, zmírňují a oddalují progresi disability. Zatím není dost důkazů o vlivu nových perorálních léků u CIS na další progresi choroby. Ze studie PreCISe však jednoznačně vyplývá, že léčba klinicky izolovaného syndromu (v tomto případě glatiramer acetátem) oddaluje druhou ataku (konverzi CIS do RR RS) o 45 procent a zpomaluje progresi disability.

Oligoklonální pásy v mozkomíšním moku mají slabší prognostický význam než nálezy na MRI. Demografické charakteristiky (věk a pohlaví) mají vliv na další průběh (konverzi CIS v RR RS) marginální. (Pozn: Tomuto zjištění však odporuje prezentace A. Scalfariho – viz dále.) K léčbě patří doporučení o dostatečné suplementaci vitaminem D, omezení příjmu soli a prevenci nadváhy a obezity.

Injekční léky v managementu moderního života pacientů

Profesor Thomas Leist (Philadelphie, USA) tvrdí, že léčba zaměřená na pacienta by měla zohlednit nejen věk, pohlaví (plánované mateřství), ale i takové faktory, jako je mechanismus působení léku (imunomodulační vs. imunosupresivní, pleiotropní vs. cílený), existence lékových interakcí, biologický poločas léku, bezpečnost, stupeň účinnosti, nutnost monitorace stavu pacienta.

Zvláštní ohledy vyžadují nemocní s CIS, kteří jsou v naprosté většině případů velmi mladí. V mnoha zemích (EU i USA) je v indikaci CIS schválen teriflunomid, který je potenciálně teratogenní. Doporučovaný interval mezi vysazením teriflunomidu a koncepcí činí dva roky. Podle profesora Leista je nutné před početím dosáhnout eliminace teriflunomidu na sérovou koncentraci 0,02 g/l. Z tohoto aspektu se zdají být injekční léky první linie (interferony beta a glatiramer acetát) bezpečnější, v „nouzovém“ případě je stačí vysadit při zjištění gravidity.

Zatím existuje jen minimum studií, které by head‑to‑head porovnávaly účinnost injekčních a nových perorálních léků. Dalším kritérium výběru je ekonomické hledisko, což je politicko‑společenský problém: určit, kolik je společnost ochotna zaplatit za léčbu mladých nemocných.

Zlepšení komfortu při aplikaci prověřených injekčních léků první linie vidí profesor Leist v uvedení nových léčebných schémat (například glatiramer acetát 40 mg/ml třikrát týdně), ve vývoji nových aplikátorů a nových aplikačních forem původních léků (například transdermální formy, mikroinjekce, iontoforézní přípravky, subkutánní implantáty). V budoucnosti se též předpokládá možnost perorálního užití ve formě nanočástic a enterosolventních kapslí.

Stratifikace rizika a realistická očekávání u nových (nejen) perorálních přípravků

Základním předpokladem účelné stratifikace terapie je podle profesora Sørensena léčba přípravky, u nichž je vyšší riziko nežádoucích účinků vyváženo vysokou účinností v zabránění aktivitě a progresi RS. Eskalační léčba je nutná při suboptimálním účinku terapie léky první linie.

Za nejzávažnější se u některých přípravků považuje vzácný výskyt progresivní multifokální leukodystrofie (PML). Příčinou PML je aktivace a genetická permutace JCV (Jakobova‑Creutzfeldtova viru) geneticky predisponovaných jedinců s latentní JCV infekcí na imunosupresivní terapii. Při pozitivním nálezu anti‑JCV protilátek záleží na anamnéze a výši titru. U vysokého titru volíme vždy jiný přípravek, stejně jako u nižšího titru u nemocných již léčených imunosupresivním přípravkem. Dalším kritériem rizika PML je leukopenie v krevním obraze, proto vyšetřování celého krevního obrazu včetně diferenciálu bílých krvinek patří k důležité položce v monitoraci pacienta.

Dále profesor Sørensen vysvětlil podrobný postup, který by měl být dodržen před léčbou natalizumabem (vyšetření krevního obrazu a diferenciálu bílých krvinek, MRI a vyšetření anti‑JCV protilátek) se závěrem, že při podezření na PML je nezbytné okamžitě ukončit terapii natalizumabem, provést MRI a kvantifikační test (PCR) na JCV. Na jiný přípravek je nutné pacienta převést také při nepřijatelných nežádoucích účincích.

Fingolimod je prvním schváleným perorálním lékem. Z klinických studií fáze III a postmarketingového sledování vyplývá, že fingolimod (1,25 mg) byl spojen v 2,8 % s bradykardií (v dávce 0,5 mg v 1,3 %), dále byl pozorován atrioventrikulární blok 1. stupně (0,8 %, resp. 0,4 %) a AV blok 2. stupně (v 0,5 %, resp. 0,1 %). Proto se doporučuje po první dávce po prvních šest hodin monitorovat krevní tlak a EKG. Je nutné dávat pozor na možnou interakci s beta‑blokátory a blokátory vápníkových kanálů, respektive na bradykardiální efekt jiných léků.

Dále se u pacientů užívajících fingolimod objevila mírná hypertenze, makulární edém a elevace transamináz. Ve studiích byla zaznamenána dvě úmrtí na generalizovanou virovou infekci (varicella zoster a herpetická encefalitida při užívání 1,25 mg fingolimodu) a jeden případ sebevraždy. V placebové skupině se objevila dvě úmrtí (dopravní nehoda a plicní embolie) (data NEJM 2010). Před léčbou při negativitě VZV protilátek je vhodné zvážit vakcinaci. V počátcích léčby se téměř u poloviny pacientů objeví přechodná lymfopenie.

Ženy se musejí chránit spolehlivou antikoncepcí ještě dva měsíce po ukončení léčby, v průběhu léčby se nedoporučuje očkování živými vakcínami a podávání léků, které jsou metabolizovány CYP3A4 (fingolimod inhibuje CYP3A4). Důvodem k ukončení léčby fingolimodem je suboptimální terapeutická odpověď nebo neakceptovatelné nežádoucí účinky. Léčbu je nutné přerušit také při graviditě, pětinásobném zvýšení jaterních testů, lymfopenii pod 0,2 × 109 l. Při známkách infekce se redukuje dávka. Riziko PML je extrémně nízké.

Teriflunomid byl zaveden do terapie teprve nedávno, ale prozatímní zkušenosti a výsledky klinických studií nesvědčí pro závažné nežádoucí účinky. Častěji než u placeba se vyskytuje průjem, nauzea, zvýšení jaterních testů a vypadávání vlasů. Je potenciálně teratogenní, je nutná důsledná ochrana před graviditou. Před léčbou je vhodné kontrolovat krevní obraz, jaterní testy a MRI. Pacient by měl být poučen o možných nežádoucích účincích a zvýšeném výskytu infekcí. Těhotenství je možné, až koncentrace teriflunomidu klesne pod 0,02 mg/l, pokles koncentrace lze urychlit podáváním cholestyraminu (11 dní). Po ukončení léčby (pro nežádoucí účinky nebo nedostatečnou terapeutickou odpověď) lze bez přestávky přejít na imunomodulační terapii.

Alemtuzumab je stejně jako natalizumab monoklonální protilátka s vysokou účinností v léčbě RS. Jsou však u něj pozorována sekundární autoimunitní onemocnění. K častějším nežádoucím účinkům patří poruchy činnosti štítné žlázy (za čtyři roky sledování kumulativní výskyt u 36 procent pacientů s maximem výskytu mezi 2. a 3. rokem). Imunitní trombocytopenie se vyskytuje v 1,1 % s oddáleným nástupem až několik let po léčbě. Nefropatie se vyskytují vzácně až několik let po poslední dávce alemtuzumabu.

Mezi podáváním alemtuzumabu a jiným imunosupresivním lékem je vhodná wash‑out perioda. Imunomodulační léčba je možná okamžitě po ukončení. Při podávání alemtuzumabu není vhodné očkování živými vakcínami.

Dimetyl fumarát je ve většině zemí zařazen do léčby RS první linie, u nás patří k eskalační terapii. K nežádoucím účinkům patří zarudnutí a návaly (lze zmírnit kyselinou acetylsalicylovou) a bolesti v horní části gastrointestinálního traktu. Nebyly pozorovány oportunní infekce, jsou hlášeny ojedinělé případy PML. Při užívání dimetyl fumarátu je nutná ochrana před graviditou. Po ukončení léčby (pro nežádoucí účinky nebo nedostatečnou účinnost) lze okamžitě přejít na imunomodulační terapii.

Biomarker s prediktivní hodnotou

Manuel Comabella z Barcelony uvedl, že již byly objeveny desítky molekulárních biomarkerů, které na klinickou validaci zatím čekají. Velmi nadějným se však zdá biomarker chitinase 3‑like protein 1 (CHI3L1) v mozkomíšním moku u pacientů s CIS, jehož zvýšená koncentrace se zdá být nezávislým prediktivním faktorem konverze CIS v RS. Jde o spolehlivější prediktivní faktor než oligoklonální pásy. Vysoká koncentrace CHI3L1 svědčí pro rychlejší progresi disability na EDSS 6 (Brain 2010). Současně je vysoká koncentrace CHI3L1 známkou časnějšího poškození kognitivních funkcí. Koncentrace TNF‑RII v séru je u pacientů s PP RS též zvýšená.

Jak dále u pacientů se stupňující se aktivitou choroby?

Profesor Gavin Giovannoni (Londýn) se zaměřil na velmi praktické hledisko: Léčebné algoritmy u pacientů s pokračující aktivitou RS. Pokud se při dvouleté léčbě interferony choroba nestabilizuje (objeví se více než tři nové T2 léze a více než dvě ataky), lze předpokládat mnohonásobně rychlejší nástup disability. Podle výsledků klinických studií je nejvyšší podíl pacientů, kteří dosáhli NEDA, na natalizumabu, následují interferony, fingolimod, zatím neschválený cladribin, dále alemtuzumab, dimetyl fumarát a teriflunomid. Citlivost k terapii je však individuální a volbu přípravku ovlivňují i další kritéria.

V současnosti je NEDA charakterizována jako absence relapsů a změn na MRI za 24 měsíců. Z výsledků klinických studií vyplývá, že žádný přípravek pro léčbu RS nezajistí úspěch ve sto procentech případů, případně se objeví nežádoucí účinky (resp. známky aktivace JCV) a léčbu bývá nutné měnit nebo eskalovat. Dále profesor Giovannoni velmi detailně představil postup při změně medikace z natalizumabu na alemtuzumab a z fingolimodu na alemtuzumab. Podrobnosti v prezentaci http://www.slideshare. net/gavingiovannoni/treatment‑algorithms.

Podle profesora Giovannoniho je nutné vést léčbu hned zpočátku úměrně agresivitě (aktivitě) onemocnění, což doložil metaanalýzou profesorky Sormaniové, která dokazuje, že vysoká aktivita v počátcích onemocnění je spojena s rychlou progresí disability. Tvrzení prof. Giovannoni ilustroval kasuistikou pacientky, u níž byla diagnostikována RS v sedmnácti letech v roce 2000. Byla léčena interferonem beta, ale její stav se horšil, až v počátku roku 2008 dosáhla EDSS 6. V té době jí byla změněna léčba na natalizumab a její stav se dokonce zlepšil. V současnosti odpovídá EDSS 4, pacientka je plně mobilní, bez anxiety a deprese. Ujde bez opory více než 500 m, není jen schopna běhu, trpí mírně častějším močením, přetrvávají intermitentní parestezie v levé ruce. Nyní lze říci i podle MRI nálezu, že je pacientka v dlouhodobé remisi.

Nové aspekty léčby progresivní RS

Profesor Giancarlo Comi (Milano, Itálie) nazval progresivní RS v souladu s článkem uveřejněným v Nature (2012) „The treatment gap“. Zatímco u RR RS máme k dispozici již vícero účinných léků a další se ověřují v klinických studiích, pro primárně progresivní chorobu dostatek léků není. Určité naděje jsou vkládány do lipofilního fingolimodu, který vstupuje do CNS, kde jsou exprimovány receptory S1P (v astrocytech a oligodendrogliích). Aktivací receptorů lze pravděpodobně dosáhnout jak neuroprotektivního, tak remyelinizačního efektu. První výsledky klinických studií však tyto předpoklady zatím přesvědčivě nepotvrzují.

Dále se profesor Comi zmínil o přípravcích a metodách, které jsou nyní ve studiích fáze III u progresivní RS: přípravky zaměřené na ochranu axonů (anti‑nogo‑a protilátky a anti‑lingo protilátky), fingolimod, fumarát, laquinimod, magnetická/elektrická mozková stimulace, mezenchymální kmenové buňky, natalizumab, ocrelizumab. Předběžné výsledky naznačují, že natalizumab by mohl mít určitý efekt. U ostatních studií se zatím na výsledky čeká.

Existuje další skupina léků, které se zatím používají v jiných indikacích, ale výsledky experimentální fáze výzkumu naznačují, že by mohly ovlivňovat průběh progresivní RS zejména neuroprotekcí (erytropoetin, lamotrigin, simvastatin, riluzol, amilorid, ibudilast, dronabidol, phenytoin, kmenové buňky, již zmíněné anti‑nogo‑a protilátky a anti‑lingo protilátky, magnetická/elektrická mozková stimulace). Výsledky jsou zatím jen předběžné, ale prozatím docela nadějné.

Stimulace regenerace a obnovy: nový přístup k léčbě?

Profesor Jeffrey Cohen (Cleveland, USA) udělal pomyslný výlet do budoucnosti, kdy bude možné „spravovat“ mozkové léze a tím i zvrátit vývoj EDSS skóre. Prvním možným přístupem je buněčná léčba (kmenovými buňkami a buněčnými trofickými faktory), manipulace známými aspekty neuronální a oligodendrocytické biologie a farmakologickou modulací endogenních buněčných prekursorů.

V chronických RS lézích jsou přítomny reparační mechanismy, ale nedochází k remyelinizaci axonů. Kmenové buňky se zdají již po mnoho let nadějným přístupem k navození obnovy tkání (nejen neuronální). Zatím jsou k dispozici výsledky menších klinických studií, které nesvědčí (při zachování laboratorních parametrů bezpečnosti a čistoty přípravy infuze kmenových buněk) pro závažné nežádoucí účinky nebo zvýšení aktivity choroby.

Lze predikovat průběh RS?

Podle profesora Antonia Scalfariho (Londýn, Velká Británie) máme klinické i laboratorní markery, které svědčí pro rychlou progresi. Nejvážnějším prediktivním faktorem je rychlá konverze z RR RS na SP RS. Remitentní‑relabující forma je terapeutickým oknem, kdy lze prognózu nemocného zásadním způsobem ovlivnit. „Proto je důležitá včasná a účinná léčba každého pacienta hned od počátku,“ tvrdí profesor Scalfari. Do dvaceti let dojde ke konverzi u 35 procent nemocných. Tempo progrese je však v počátku choroby individuálně nepředvídatelné. Vyšší počet lézí při diagnóze (CIS) a časné objevení prvního relapsu (v prvních dvou letech – až do pěti let) jsou prognosticky nepříznivé faktory.

Dále profesor Scalfari uvedl, že vyšší věk nástupu onemocnění je spojen s rychlejší progresí onemocnění. Ve dvaceti letech je třikrát nižší riziko konverze do SP RS než u pacientů s počátkem onemocnění v padesáti letech. Scalfari tento fakt vysvětluje tím, že vyšší věk nástupu svědčí pro delší dobu subklinického průběhu choroby. Věk čtyřicet let se zdá být „age treshold“ pro období, kdy subklinický zánět ustupuje a zůstává jen neurogedenerativní a léčebně již neovlivnitelný proces. Podle Scalfariho se k tomu přidávají i vaskulární změny v CNS, akumulace železa a pokles schopnosti obnovy nervové tkáně. Věk nástupu choroby ovlivňuje i fenotyp RS, starší pacienti mají méně atak, ale rychlejší progresi disability, v mládí je více zánětlivých a léčbou ovlivnitelných změn než ve vyšším věku.

Management rizika u nových přípravků

Profesor Fin Sellebjerg na svém semináři na kasuistikách ukázal, jak vypadá personalizovaná léčba v praxi.

Prvním případem byla 25letá žena s aktivní RS (dvě ataky za dva roky, EDSS 2, čtyři léze na MRI, pozitivní oligoklonální pásy v likvoru). Jako léčbu profesor Sellebjerg zvolil dimetyl fumarát (teriflunomid byl pro teratogenitu vzhledem k věku pacientky vyloučen). Před započetím a v průběhu léčby je nutné monitorovat počet lymfocytů a případně aktivitu JCV (velmi vzácné případy PML).

Druhým případem byl 45letý muž s dyspepsií a vředovou chorobou v anamnéze (EDSS 2,5, šest lézí, pozitivita IgG oligoklonálních pásů). První ataku prodělal před deseti lety, od té doby nebyla zaznamenána žádná aktivita choroby (bez terapie). Vzhledem k anamnéze nebyly doporučeny perorální přípravky, ale injekční léky první linie.

Třetí kasuistiku představovala třicetiletá kuřačka (deset cigaret denně) léčená glatiramer acetátem pro CIS před šesti lety (optická neuritida). Nyní za poslední rok dvě ataky, EDSS 3,5 a dvě nové léze, protilátky proti JCV negativní. Jako léčbu doporučil profesor Sellebjerg natalizumab nebo alemtuzumab (vysoká aktivita choroby) za kontroly protilátek proti JCV a krevního obrazu, současně je nutné pacientku důrazně upozornit na negativní vliv kouření na průběh RS a nabídnout pomoc se zanecháním kouření.

Čtvrtým pacientem byl 35letý muž léčený interferonem beta‑1a pro CIS před třemi lety. Za poslední rok však prodělal dva relapsy a z EDSS 0 progredoval na 1,5, objevily se čtyři nové léze na MRI. V séru byly nalezeny protilátky proti herpes viru i proti JCV. Proto byla zvolena eskalační léčba fingolimodem při předběžné i průběžné kontrole známek infekce, počtu lymfocytů a krevního tlaku.

Pátou kasuistiku představovala žena (25 let) se dvěma těžkými atakami za rok, s šesti novými T2 lézemi, dva roky léčena fingolimodem. V rodinné anamnéze je diabetes a kardiovaskulární onemocnění. Poslední rok pobývala s rodinou v Pákistánu. Protilátky jak proti herpetickým virům, tak proti JCV byly pozitivní. Léčba byla změněna na alemtuzumab se sledováním rizik, která představují těhotenství, tuberkulóza (pobyt v Pákistánu), trombocytopenie.

Zdroj: