Nové důkazy o účinnosti alergenové imunoterapie

Do bloku firemních sdělení na XXXIII. sjezdu českých a slovenských alergologů a klinických imunologů, který se konal 12. až 15. října v Plzni, bylo zařazeno i satelitní sympozium společnosti ALK, světového lídra na poli alergenové imunoterapie (AIT). Moderátor sympozia prof. MUDr. Václav Špičák, CSc., v úvodu řekl, že AIT zasahuje do celého spektra imunologických procesů a jejím cílem je především navodit imunologickou toleranci. Připomněl riziko vzniku astmatu při časné senzibilizaci pyly trav a skutečnost, že pylový alergik se snadno senzibilizuje i na další alergeny. „Specifická alergenová imunoterapie je jednoznačnou cestou k terapeutické nápravě poruch imunologických mechanismů, ale i cestou k prevenci alergií a astmatu,“ prohlásil profesor Špičák.

Pylové alergeny a jejich využití v alergenové imunoterapii

Půdu ostatním řečníkům připravil přednáškou o pylech trav docent MUDr. Martin Hrubiško, PhD., z Oddělení klinické imunologie a alergologie Onkologického ústavu sv. Alžběty v Bratislavě. „Mohlo by se zdát, že hovořit o travních pylech před alergologickým publikem je nošením dříví do lesa, ale již pan profesor v úvodu zmínil význam trav a rizikovost pylových alergenů z hlediska další senzibilizace a osudu alergika. Bude tedy jistě zajímavé si naše vědomosti o travách trochu připomenout,“ uvedl svůj příspěvek. Trávy (Poaceae), které jsou celosvětově nejrozšířenějším zdrojem pylových alergenů, tvoří velkou čeleď vyšších kvetoucích rostlin s více než 600 rody a více než 11 000 druhy. Způsobují respirační alergii, ale i kožní alergické projevy a orální alergický syndrom (OAS). Trávy rostou na všech kontinentech a představují 25 až 35 procent veškeré vegetace světa, není tedy možné se jim vyhnout. Z dvanácti podčeledí jsou alergologicky významné tři. Většina pylových alergiků reaguje více či méně na pyl trav z podčeledi Pooideae, do které spadají všechny známé trávy a obilniny. Další dvě podčeledi Chloridioideae, kam patří cynodon (troskut) nebo Panicoideae (proso, kukuřice), alergizují v menší míře. Alergeny pylu trav jsou rozděleny podle struktury molekuly a podle funkcí do třinácti skupin, v jejichž rámci je významná homologie jejich bílkovinných struktur. Až 90 procent alergiků výrazně reaguje na Phl p1 a kolem 85 procent na Phl p5. Phl p1 a 5 dominují jak ve frekvenci výskytu, tak ve specifických hladinách IgE, které navozují.

Alergenová imunoterapie spočívá v opakovaném podávání alergenových extraktů pacientům s alergií k navození imunologické tolerance. Podání může být subkutánní (SCIT) nebo sublingvální (SLIT), a to formou kapek nebo tablet. AIT může být podávána celoročně nebo před sezónou a v sezóně, dlouhodobě nebo během tří let. Traduje se, že subkutánní léčba je účinnější, což platí pouze při srovnání s kapkovou formou SLIT, kde mohou být problémy s množstvím alergenu v jednotlivých kapkách i s adherencí pacienta k léčbě. Metaanalýza klinických studií porovnávajících účinnost SCIT s tabletovou formou SLIT však ukazuje, že účinnost obou forem je stejná, avšak tablety jsou výhodnější z pohledu adherence a kompliance pacienta. V otázce účinnosti jednodruhového nebo směsného extraktu zastává Evropská léková agentura stanovisko, že v rámci homologických skupin alergenů stačí prokázat účinnost s jedním reprezentativním druhem alergenu. Experimentálně se prokázalo, že specifická IgE reakce na extrakt pylu jednoho druhu lipnicovitých ovlivní odpověď i na ostatní druhy lipnicovitých.

„Tabletovou formu s obsahem alergenového extraktu trav můžeme považovat za léčbu imunomodulační i symptomatickou, protože u více než 82 procent pacientů ovlivní symptomy již v úvodní sezóně (Dahl R et al. JACI 2006). V dalších sezónách vykazují léčení pacienti relativní zlepšení oproti placebu srovnatelné s účinky topických kortikosteroidů. Důležitý je chorobu modifikující efekt AIT, který byl potvrzen a minimálně dva roky po ukončení léčby přetrvává. Vysvětlením je, že AIT ovlivňuje řadu imunologických parametrů. Velkou předností tabletové formy SLIT je větší adherence k léčbě, než je tomu u SCIT, a lepší výsledky v dodržování doporučeného dávkování. Polysenzibilizovaní pacienti odpovídají na léčbu stejně jako monosenzibilizovaní,“ zakončil svoji přednášku MUDr. Hrubiško.

Studie GAP (Grazax asthma prevention)

Na docenta Hrubiška navázala MUDr. Irena Krčmová, CSc., z Ústavu klinické imunologie a alergologie Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové, s konkrétními výsledky AIT v prevenci astmatu. „Když jsem si tuto přednášku připravovala, uvědomila jsem si, že první tabletová forma pro léčbu alergie na pyl trav slaví deset let od uvedení na trh a pět let od uvedení v České republice,“ řekla na úvod MUDr. Krčmová. Jedná se o lyofilizát standardizovaného alergenového extraktu z pylu bojínku lučního (Phleum pratense), jenž obsahuje hlavní alergen Phl p5. Díky zkřížené homologii je tato AIT účinná i u ostatních travních alergenů. „Když se mne pacient ptá, zda má zvolit AIT, nebo farmakoterapii, s čistým svědomím mu odpovídám, že alergenovou imunoterapií může ovlivnit svůj osud, kdežto farmakoterapií nikoli,“ prohlásila MUDr. Krčmová.

Již dříve prováděné studie naznačily, že AIT má potenciál snížit riziko rozvoje astmatu. Studie GAP však přinesla důkazy, které AIT epidemiologicky a kauzálně posunují dále. Studie byla multicentrická a probíhala napříč celou Evropou, nebyli však do ní zařazeni pacienti z České republiky. Hlavní hypotézou studie bylo, že AIT má nemoc modifikující efekt. Proto byla designována jako dlouhodobá a kopírovala reálnou klinickou praxi. Pacienti užívali standardizovaný alergenový extrakt z travního pylu bojínku lučního 75,000 SQ‑T SLIT tableta (Grazax) po dobu tří let s následnou dvouletou fází sledování přetrvávajícího efektu AIT. Do sledování byly zařazeny děti ve věku 5 až 12 let s diagnózou alergické rýmy, neastmatici, s vazbou na pyl trav, které byly v roce 2009 léčeny symptomaticky. Aktivní fáze byla dokončena v roce 2013, následné sledování v roce 2015. Výsledky studie byly publikovány v letošním roce, jedná se tedy o zcela nová data. O děti zařazené do studie pečovali prioritně dětští praktičtí lékaři. Primárním cílem studie byla doba do nástupu astmatu dle protokolu definované diagnózy od okamžiku randomizace. Druhotné cíle byly příznaky astmatu a stav medikace na konci studie, VAS skóre příznaků rinokonjunktivity, skóre medikace a imunologická vyšetření včetně specifického IgE, IgG4 a IgE blokujícího faktoru proti Phleum pratense v úvodu, na konci léčby a na konci studie. Pro stanovení diagnózy astmatu byla definována tato kritéria:

• Nejméně jedna epizoda hvízdání/ pískotů, kašle, dušnosti nebo tíhy na hrudi a reverzibilita v FEV₁ ≥ 12 % po inhalaci beta2‑agonisty.

• Pískoty s prodlouženou fází usilovného výdechu nebo bez ní prokázané při fyzikálním vyšetření a medikace astmatu, která vyústila v klinicky významný účinek.

• Pískoty s prodlouženou fází usilovného výdechu nebo bez ní prokázané při fyzikálním vyšetření a reverzibilita v FEV₁ z 12 % po inhalaci beta‑ 2‑agonisty.

Celkem bylo randomizováno 812 polysenzibilizovaných dětí, a to 414 do placebové větve, kterou dokončilo 308 dětí, a 398 do větve se 75,000 SQ‑T jednotrávovou SLIT tabletou, tu dokončilo 300 dětí.

Výsledky studie GAP:

• Podávání alergenového extraktu nemělo vliv na prodloužení času do vzniku astmatu podle definovaných kritérií, byla však prokázána jeho účinnost v zabránění rozvoji příznaků astmatu; léčebný efekt se zvyšoval s časem. Efekt byl zřetelný jak v průběhu pylové sezóny, tak během zimy.

• Astma podle protokolu bylo diagnostikováno u 29 dětí na placebu a u 14 na aktivní léčbě, astmatické příznaky, případně i medikaci, mělo 41 dětských pacientů na placebu a 25 na aktivní léčbě. Při další statistické analýze těchto podskupin čas do vzniku astmatu dle definovaných kritérií mezi placebem a alergenovým extraktem nebyl signifikantní, nicméně byl vysoce signifikantní v druhotných analýzách, tedy u pacientů s příznaky astmatu nebo astmatickou léčbou na konci studie.

• Ve vývoji astmatu a astmatické léčby v průběhu pylové sezóny trav bylo dosaženo statisticky významného rozdílu mezi alergenovým extraktem a placebem již v prvních třech letech aktivní léčby a tyto příznivé trendy progredovaly v následujících dvou letech. V zimním období v prvním a druhém roce se o něco hůře dařilo pacientům v aktivní větvi, ale rozdíly nebyly statisticky signifikantní. Pacienti s alergenovým extraktem postupně od třetího roku i v zimním období z léčby profitovali. V průměru za celý rok nastoupil signifikantní rozdíl ve třetím roce léčby a nadále narůstal rozdíl mezi léčenými a neléčenými dětmi.

• Ve prospěch 75,000 SQ‑T jednotrávové SLIT tablety byly ve dvouleté sledovací fázi vyhodnoceny jak symptomy astmatu, tak příslušná medikace, takže efekt 75,000 SQ‑T jednotrávové SLIT tablety po dvou letech pozitivně progreduje. U potvrzených astmatiků byly příznaky astmatu signifikantně nižší.

• Výsledky u rinokonjunktivitidy, hodnocené pomocí skóre VAS, byly očekávané a jsou významné, protože alergická rýma je preastmatickým stavem. Signifikance mezi aktivní a placebovou větví vznikla již v prvním roce podávání AIT a dále progredovala. U středně těžkých a těžkých rinitiků hodnocených podle ARIA byly rozdíly skutečně významné.

• U hladin celkového i specifického IgE vůči pylu trav došlo k signifikantnímu rozdílu mezi placebo a aktivní větví. Ačkoli protilátky v dětském věku narůstají, v aktivní skupině rostly méně.

• Nejvíce nežádoucích účinků bylo lokálních v dutině ústní. Nejčastěji vznikaly v prvních dvou až třech dnech AIT, pak s postupující studií rychle klesaly.

„Na závěr je možné shrnout, že cílem studie GAP bylo zjistit, zda AIT může zabránit rozvoji astmatu u dětí. Primárního parametru, založeného na čase do diagnózy asthma bronchiale dle definovaných kritérií, nebylo dosaženo. Studie ale ukázala, že 75,000 SQ‑T jednotrávová SLIT tableta signifikantně redukovala podíl dětí se symptomy astmatu a užití antiastmatické terapie. Pokud astma vzniklo, bylo v daleko mírnější formě a tento efekt přetrvával po dobu dvou let. Terapie signifikantně redukovala příznaky alergické rinokonjunktivitidy a tento efekt rovněž dva roky přetrvával. Příznivý profil risk‑benefit léčby 75,000 SQ‑T jednotrávovou SLIT tabletou byl potvrzen u dětí nad pět let s diagnózou alergické rinokonjunktivity a vazbou na pyl trav. Byly příznivě ovlivněny imunologické parametry. Aktivní soubor byl po ukončení studie méně senzibilizován dle specifického IgE vůči pylu trav, měl nižší celkové IgE a vyšší specifické IgG4 a tento efekt dva roky po léčbě přetrvával,“ rozloučila se s posluchači MUDr. Krčmová.

Proč je alergie epidemiologií moderní doby?

Docent MUDr. Vít Petrů, CSc., z Ambulance alergologie a klinické imunologie synlab czech s. r. o. se v poslední přednášce zamýšlel nad příčinami vzniku alergie a novými trendy AIT. Alergie je celosvětově narůstajícím civilizačním onemocněním, jež se stává problémem nejen diagnostickým a léčebným, ale i společenským a ekonomickým. Příčinu toho, proč alergií přibývá, se snažila vysvětlit hygienická hypotéza, která tvrdila, že žijeme v příliš sterilním prostředí, chybí nám stimulace mikroorganismy a tělo si hledá náhradu ve formě tvorby alergických protilátek. Dnes se upřednostňuje hypotéza biodiverzity, která říká, že všechny živé organismy, včetně komensálních bakterií žijících na lidské kůži, v dýchacích cestách a gastrointestinálním traktu, ztrácejí různorodost, což vede k poruchám imunity a snížené toleranci imunitního systému vůči alergenům. Mění se podstata zánětlivé reakce a v jejím důsledku vzniká řada chronických nemocí, včetně alergických chorob. Za příčinu ztráty biodiverzity je považována změna životního stylu, prostředí a výživy. „V léčbě alergie režimovými opatřeními ne vždy dosáhneme úspěchu a s farmakoterapií nejsou pacienti spokojeni. Víme například, že u třiceti procent pacientů s alergickou rýmou není farmakoterapie účinná. Jako alergologové máme možnost alergenové imunoterapie, která je léčbou kauzální, protože zasahuje do podstaty alergie, pozitivně ovlivňuje přirozený vývoj nemoci, brání rozvoji astmatu a dalších alergií a efekt přetrvává i po ukončení jejího podávání. V České republice máme k dispozici dostatek léčivých přípravků od tří renomovaných výrobců, přesto je zarážející, že se tato léčba dostává stále více a více na okraj,“ konstatoval docent Petrů. Podle statistiky ÚZIS se počet léčených alergiků v ČR v posledních letech nemění, ale ubývá pacientů na AIT. V roce 2013 bylo pouze osm procent pacientů sledovaných v alergologických ordinacích léčeno touto léčbou. Statistika ukazuje, že v Evropě je asi 68 milionů lidí s alergickou rýmou, z nich polovina má alergii na roztoče, ale pouze jedno procento je léčeno specialisty s využitím AIT. Přitom souvislost mezi alergickou rýmou a astmatem je všeobecně známa, současně je prokázáno, že alergická rýma vyvolaná roztoči je významným predisponujícím faktorem vzniku astmatu v dospělosti. „Jiná studie říká, že až 53 procent pacientů není spokojeno s výsledky své farmakologické léčby astmatu způsobeného alergií na roztoče,“ upozornil docent Petrů. GINA v roce 2012 provedla analýzu devadesáti studií se SCIT a potvrdila, že při použití AIT dochází ke snížení symptomů astmatu, medikace a hyperreaktivity dýchacích cest. U dětí pak potvrdila potenciál AIT k zabránění vzniku astmatu až sedm let od ukončení léčby. Podobné, ale mírnější účinky byly prokázány i u SLIT. GINA doporučuje zvažovat AIT souběžně s opatřeními z hlediska úpravy okolního prostředí a s farmakologickou intervencí, jakou je podávání inhalačních kortikosteroidů. Léčba AIT tedy patří ke komplexní terapii alergického astmatu. Za nové trendy v AIT lze považovat využití molekulární (komponentové) diagnostiky k upřesnění indikace léčby a nové klinické studie týkající se nových přípravků. Z nich můžeme jmenovat studii GAP s jednotrávovou SQ tabletou (Grazax), která prokázala redukci podílu dětí se symptomy astmatu a užitím astmatické terapie. Dále studie s roztočovou SQ tabletou (Acarizax), kdy studie MTO2 prokázala trvání kontroly nad astmatem i po snížení dávek inhalačních kortikosteroidů a studie MITRA snížené riziko exacerbací v průběhu snížení dávek inhalačních kortikosteroidů. Tato roztočová tableta ještě nemá v České republice stanovenou výši úhrady, ale již je registrována. Je indikována k léčbě perzistující alergické rýmy a roztočového alergického astmatu, které není při léčbě inhalačními kortikosteroidy zcela pod kontrolou. „Na závěr lze tedy říci, že AIT zaujímá významné místo ve spektru preventivních i léčebných postupů v oboru alergologie a klinické imunologie. Je spojena s novými přesvědčivými důkazy o účinku AIT na astma, a pokud je správně indikována i prováděna, je léčbou účinnou, bezpečnou a ve svých důsledcích i ekonomicky výhodnou. Osobně si myslím, že by časem mohla pomoci řešit problém alergie jako epidemie moderní doby,“ řekl nakonec docent Petrů.

Zdroj: MT