Nové anti‑TNF v léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou ulcerózní kolitidou

Pro dospělé pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u kterých odpověď na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6‑merkaptopurinu nebo azathioprinu, nebyla dostatečná nebo kteří tuto léčbu netolerovali nebo pro ni byli ze zdravotních důvodů kontraindikováni, přichází nové subkutánní anti‑TNF se čtyřtýdenní účinností v jedné dávce během udržovací terapie (golimumab). U příležitosti uvedení přípravku Simponi na trh v České republice pořádala společnost MSD 27. května odborné sympozium v pražském Slovanském domě.

Průvodcem setkání byl prof. MUDr. Julius Špičák, CSc., předseda České gastroenterologické společnosti a přednosta Kliniky hepatogastroenterologie Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM), Praha: „Golimumab významným způsobem rozšiřuje naše terapeutické armamentárium na expandujícím poli nespecifických střevních zánětů (IBD). Golimumab je lidská monoklonální protilátka specifická pro lidský TNFα. Jedná se o první inhibitor TNF (anti‑TNF) podávaný subkutánně každé čtyři týdny (po dvou indukčních dávkách v týdnech 0 a 2), který schválila Evropská léková agentura k léčbě ulcerózní kolitidy.“

Biologická léčba nespecifických střevních zánětů v ČR

Přednáška doc. MUDr. Radana Keila, Ph.D., z Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole, Praha, byla věnována výskytu IBD v ČR: „Podle dat ÚZIS představuje prevalence Crohnovy choroby (CD) číslo 178/100 000 a ulcerózní kolitidy (UC) 219/100 000 obyvatel, incidence pak u CD 19/100 000 a UC 25/100 000. Incidence IBD je tedy podle těchto dat v naší republice přibližně dvakrát vyšší v porovnání s průměrem v zemích západní Evropy a přibližně čtyřikrát vyšší, než je tomu v zemích Evropy východní a střední (podle dat z dostupné literatury). Prevalence je pak spíše na horní hranici dat z evropských zemí. Obdobná čísla, jako podává ÚZIS v ČR, reportují skandinávské země, kde dosahují epidemiologická data nejvyšších hodnot v rámci celé Evropy. Epidemiologické údaje pro CD a UC jsou v literatuře pro východní a střední Evropu včetně ČR v porovnání s daty ÚZIS podhodnocené.“

Proléčenost biologiky

V indikaci ulcerózní kolitidy byl golimumab registrován v říjnu minulého roku a úhrada ze zdravotního pojištění byla u něj stanovena k 1. dubnu roku letošního. V České republice existuje systém specializovaných center pro biologickou léčbu pacientů s IBD. Indikační omezení k biologické léčbě se týkají pacientů se středně těžkou či těžkou formou ulcerózní kolitidy ověřené kolonoskopicky a biopticky, u kterých odpověď na konvenční léčbu – kortikosteroidy, 6‑merkaptopurin (6‑MP) nebo azatioprin (AZA) – nebyla dostatečná. Proléčenost biologickými léky představuje v ČR 13 % u nemocných s CD a pouze 2 % u nemocných s UC. Ve srovnání se zeměmi západní Evropy je proléčenost u UC v ČR třikrát nižší. Proléčenost biologiky v rámci UC je však obecně nízká i v zemích západní Evropy. Podle stratifikace závažnosti onemocnění z dánského registru by procento léčených pacientů s UC mělo být ve výši 15–20 % všech pacientů.

„Lépe jsme na tom s terapií CD. Pokud jako referenční vezmeme proléčenost v zemích západní Evropy, můžeme se domnívat, že současný stav představuje 60 % stavu optimálního. Podle úhradové vyhlášky a následkem vstupu biosimilars lze očekávat navýšení limitů (budgetu) pro biologickou léčbu. Ovšem ani pak nebude stav z hlediska proléčenosti v rámci nespecifických střevních zánětů zdaleka ideální,“ upozorňuje doc. Keil.

Hlavním cílem remise

„Hovoříme‑li obecně o ulcerózní kolitidě, nemůžeme nevzpomenout nestora české gastroenterologie, který by se letos 27. června dožil sta let. Je jím prof. Zdeněk Mařatka, který přinesl první informace o střevních zánětech v našich zemích,“ touto vzpomínkou uvedl svoji přednášku prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK, Praha.

Jak se ulcerózní kolitida chová, se dovídáme z epidemiologických studií. Největší zkušenosti s touto nemocí má Dánsko a severské země. Přibližně 55 % osob s UC má příznivý vývoj onemocnění, zatímco zbývající část se potýká s chronicky těžkým průběhem, u 20–30 % postižených je nemoc trvale aktivní. Pro UC je typická měnící se lokalizace postižení, nemoc se vyznačuje migrujícím a progresivním charakterem. Zhruba 10–15 % pacientů má vysoké riziko, že u nich bude nutné provést proktokolektomii, která významně ovlivňuje kvalitu života. Hlavním cílem medikamentózní léčby je navození a udržení remise. Základní principy pro výběr léčby se týkají aktivity nemoci (mírná, střední a vysoká), lokalizace (proktitida – lokální, levostranná forma – perorální, extenzivní forma – intravenózní) a průběhu nemoci (epizodický, intermitentní a vleklý). V závislosti na věku je odlišná i progrese UC. U pacientů mladších a u dětí má nemoc v polovině případů progredující rozvoj.

Prooperovanost napříč Evropou

Zhruba 10–15 % pacientů má vysoké riziko, že u nich bude nutné provést proktokolektomii, která významně ovlivňuje kvalitu života. Je zajímavé, že napříč Evropou se prooperovanost pacientů s ulcerózní kolitidou mění. Je nejvyšší v severských zemích, zvláště v Dánsku, kde koncem milénia dosáhla až 30 %. Je minimální u pacientů ze Středomoří (3–5 %). Z toho vidíme, že indikace k operaci není vždy dána jenom závažností nemoci, ale řadou jiných, nemedicínských faktorů, historickým vývojem i hodnotovým systémem konkrétní země. Poslední dobou se i v Dánsku prooperovanost výrazně snížila a pohybuje se aktuálně kolem 10 %. Patrně to souvisí se zavedením nové terapie. Velkým rizikem pro nemocné, kteří mají UC déle než osm let, a ty, kteří mají extenzivní postižení tlustého střeva, je vznik kolorektálního karcinomu a dysplazie. Pro klinickou praxi platí, že největší riziko mají pacienti, u kterých vzniká UC už v dětském věku.

Co ukázaly studie?

„Účinnost golimumabu, nového přípravku s názvem Simponi, který v těchto dnech rozšiřuje naše léčebné možnosti, byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů,“ zmínil zahraniční host sympozia prof. Dr. med. Andreas Sturm (Krankenhaus Waldfriede, akademisches Lehrkrankenhaus der Charité, Universitätsmedizin Berlin). Indukční studie (PURSUIT‑Induction) hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6–12; endoskopické podskóre ≥ 2), kteří neměli adekvátní odpověď na konvenční léčbu nebo se u nich projevila nesnášenlivost konvenční léčby nebo byli závislí na kortikosteroidech. V části studie k potvrzení dávky bylo 761 pacientů randomizováno k užívání 400 mg přípravku Simponi s.c. v 0. týdnu a 200 mg v 2. týdnu, 200 mg přípravku Simponi s.c. v 0. týdnu a 100 mg v 2. týdnu, nebo placebo s.c. v 0. a 2. týdnu. Souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulačních látek byly povoleny. Primárním cílem fáze III byla klinická odpověď v 6. týdnu léčby a sekundárními cíli byly klinická remise, slizniční hojení a změna skóre IBDQ oproti výchozím hodnotám (index posuzující kvalitu života pacientů). Výsledky fáze III ukázaly, že v 6. týdnu dosáhlo klinické odpovědi signifikantně více pacientů léčených golimumabem ve srovnání s placebem – konkrétně 51 % osob na golimumabu v dávce 200/100 mg a 54,9 % na golimumabu v dávce 400/200 mg vs. 30,3 % na placebu. Výrazně více nemocných léčených golimumabem také ve srovnání s placebem dosáhlo slizničního zhojení – 42,3 % na dávce 200/100 mg a 45 % na dávce 400/200 mg. Výskyt nežádoucích účinků byl v šestém týdnu srovnatelný s placebem. U osob léčených golimumabem také došlo k větším změnám v průměrném skóre IBDQ oproti výchozím hodnotám ve srovnání s placebovou skupinou.

Výsledky udržovací studie (PURSUIT‑Maintenance) vycházely z hodnocení 464 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi z předchozí indukce s přípravkem Simponi. Pacienti byli randomizováni k podávání 50 mg, 100 mg nebo placeba subkutánně každé čtyři týdny. Souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů anebo imunomodulačních látek byly povoleny. V této studii byla hodnocena účinnost golimumabu až do 54. týdne. Primárním cílem studie bylo udržení kontinuální klinické odpovědi až do 54. týdne u pacientů, kteří odpověděli na indukční léčbu golimumabem. Pacienti, u nichž došlo ke ztrátě klinické odpovědi, byli znovu randomizováni, byla jim upravena dávka golimumabu a byli považováni po zbytek studie za non‑respondery. Hlavní sekundární cíle zahrnovaly klinickou remisi a slizniční hojení ve 30. a 54. týdnu. V 54. týdnu si významně vyšší počet pacientů léčených golimumabem udržel kontinuální klinickou odpověď ve srovnání s placebem – konkrétně 47 % na golimumabu v dávce 50 mg, 49,7 % na golimumabu v dávce 100 mg vs. 31 % na placebu. Více osob léčených golimumabem dosáhlo ve srovnání s placebem klinické remise. Více pacientů léčených golimumabem vykázalo přetrvávající slizniční hojení (v 30. týdnu i v 54. týdnu) ve skupině dostávající 50 mg (42 %, nominální p < 0,05) a skupině dostávající 100 mg (42 %, p < 0,005), než tomu bylo u pacientů ve skupině dostávající placebo (27 %). Mezi pacienty, kteří dostávali udržovací léčbu golimumabem, bylo zlepšení kvality života měřené pomocí IBDQ udržováno do 54. týdne.

První zkušenosti v České republice

O prvních zkušenostech s golimumabem v České republice hovořil MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., Klinické centrum a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a 1. LF UK, Praha. Cílem bylo hodnocení krátkodobé účinnosti a bezpečnosti golimumabu u 36 pacientů (věk v průměru 40 let, trvání UC průměrně pět let) refrakterních na konvenční léčbu. Většina měla extenzivní formu onemocnění, 70 % užívalo na začátku sledování kortikoidy, 50 % ASA a 50 % imunosupresiva. Hodnotila se klinická odpověď, klinická remise, slizniční hojení a výskyt nežádoucích účinků v 10. týdnu léčby. Remise podle Mayo skóre dosáhlo v 10. týdnu léčby 31 % pacientů. Většina sledovaných pacientů měla slizniční nález ve formě mírného zánětu. Souběžně podávaná imunosupresivní léčba ovlivnila odpověď na biologickou terapii golimumabem a zdá se být výhodou. Toto sledování prokázalo bezpečnost léčby golimumabem a signifikantní vliv na slizniční hojení u pacientů s UC refrakterních na konvenční léčbu a dále pokračuje.

Aplikovat může i sám pacient

Přípravek Simponi je dostupný ve formě předplněné injekční stříkačky nebo předplněného autoinjekčního pera SmartJect. Pacient s hmotností do 80 kg golimumab aplikuje subkutánně v počáteční dávce 200 mg, následně pak 100 mg v týdnu 2, poté dále 50 mg každé čtyři týdny; nemocný s tělesnou hmotností nad 80 kg v počáteční dávce 200 mg, následně pak 100 mg v týdnu 2, poté dále 100 mg každé čtyři týdny. Během udržovací léčby mohou být dávky kortikosteroidů snižovány v souladu s doporučeními pro klinickou praxi. Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 12–14 týdnů terapie (po čtyřech dávkách). U pacientů, kteří v průběhu tohoto období nevykazují žádný terapeutický prospěch, je třeba pokračování léčby zvážit. Léčbu přípravkem Simponi by měl zahajovat a kontrolovat kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s léčbou. Pacienti léčení přípravkem Simponi by měli být vybaveni kartou s upozorněním pro pacienta (Patient Alert Card).

Zdroj: Medical Tribune