Nová skupina antidiabetik míří na ledviny
Nyní však nastupuje zcela nová léková skupina gliflozinů. Již teď je jasné, že některé vlastnosti těchto molekul si vyžádají změnu zcela základních a dlouho zažitých paradigmat diabetologie. Tomu odpovídal i prostor, který jim byl věnován na 72. výročním zasedání Americké diabetologické asociace, jež proběhlo na začátku června v hlavním městě Pensylvánie Filadelfii.
Ledviny v kontextu diabetu bývají nazírány jako oběť – místo, kde se manifestují mikrovaskulární komplikace, které vedou až k chronickému renálnímu selhání. Méně akcentovaný, avšak zcela klíčový je význam ledvin v hospodaření s glukózou. Kromě jater jsou ledviny jediným orgánem, kde probíhá glukoneogeneze. Především ale v proximálním tubulu dochází k reabsorpci glukózy. Ledviny filtrují a reabsorbují 140 až 180 gramů glukózy denně. Díky tomu za normálních okolností definitivní moč žádnou glukózu neobsahuje – ke glykosurii dochází až při překročení ledvinného prahu (je přitom pozoruhodné, jak variabilní je podle různých autorů jeho hodnota, v zásadě se však pohybuje mezi 10 až 15 mmol/l). Z 90 % je za tento proces zodpovědný sodíkoglukózový kotransportér 2 (SGLT2), který vrací glukózu z primárního ultrafiltrátu v ledvinných tubulech zpět do krve. A právě SGLT2 je hlavním terapeutickým cílem, přes nějž působí nová léková skupina gliflozinů. Mechanismus jejich účinku spočívá ve snížení glykémie prostřednictvím inhibice renální reabsorpce glukózy v proximálním tubulu, je tedy zcela nezávislý na inzulinu. Důsledkem je glykosurie, která je tím významnější, čím vyšší je dávka léku. Ztráta energie vede k redukci hmotnosti a zlepšení kompenzace diabetu. Mezi prokázanými benefity je i mírné snížení krevního tlaku.
První námitkou proti takovému jednoduchému konceptu by mohla být obava, že inhibice resorpce glukózy představuje nepřiměřený zásah do fyziologie – v povědomí lékařů je hluboce zakotveno, že glykosurie je špatná. Je nepochybné, že reabsorpce glukózy ledvinami je z evolučního hlediska nezbytná k udržení pozitivní energetické bilance. U diabetu je však zvýšená. To má dvě hlavní příčiny: už v prvotním filtrátu je koncentrace glukózy vyšší a pak také dochází ke zvýšené expresi SGLT2 – tím se vysvětluje, proč se u diabetiků glykosurie objevuje až při podstatně vyšší koncentraci krevní glukózy než u lidí zdravých.
Vystupňovaná reabsorpce pak přispívá k přetrvávání hyperglykémie a kalorického přebytku. K tomu se přidává zvýšená postprandiální renální glukoneogeneze (toto zvýšení je u diabetiků až trojnásobné ve srovnání se zdravými osobami). Poněkud paradoxní fakt, že se organismus při diabetu brání ztrátám glukózy, se dosud nepodařilo uspokojivě zdůvodnit, glifloziny však tento patofyziologický mechanismus do jisté míry kompenzují.
Glifloziny jsou bezpečnou lékovou skupinou
Léky z této skupiny v klinickém zkoušení se začínají počítat na desítky. Na kongresu ADA se jich týkaly dvě samostatné sekce. Jednotlivá sdělení se týkala například canagliflozinu, empagliflozinu, tofogliflozinu, ipragliflozinu nebo luseogliflozinu. Nejdále na cestě do klinické praxe je pak dapagliflozin, vysoce selektivní SGLT2 inhibitor, o němž se mluvilo na několika sekcích a týkalo se jej i osmnáct posterů. V Evropě již v dubnu získal souhlasné stanovisko od Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury. Toto doporučení je založeno na hodnocení 11 studií fáze tři, které zahrnuly 5 693 pacientů s diabetem 2. typu, z nichž 3 939 bylo léčeno dapagliflozinem. U osob s diabetem snižuje dapagliflozin glykovaný hemoglobin o 0,70 až 0,78 % proti placebu po 12týdenní terapii. Jsou již publikovány výsledky kombinační terapie s ostatními perorálními antidiabetiky a také s inzulinem. Očekávat jen kontrolu glykémie je však málo – cílem léčby diabetu není samotná kompenzace koncentrace glukózy v krvi, ale prevence komplikací. Proto u gliflozinů budí takovou naději data o ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů. Pokles tělesné hmotnosti činil ve studiích s dapagliflozinem od 2,4 do 3,5 kg/12 týdnů terapie, přibližně dvojnásobek poklesu hmotnosti po placebu. Dochází i k poklesu tlaku.
Mechanismus zpětné resorpce glukózy v ledvinách je na inzulinu nezávislý – jeho ovlivnění má tedy potenciální význam v celém diabetogenním kontinuu (s výjimkou pokročilého renálního selhání) bez ohledu na to, do jaké míry a zda vůbec má pacient zachovánu tvorbu inzulinu. Zdá se, že tento efekt je dlouhodobý – tomu odpovídají i data z dvouletého sledování podávání gliflozinu, která byla prezentována na ADA. Ukazoval přetrvávávající účinek jak v monoterapii, tak v kombinaci s inzulinem nebo metforminem. Na tuto léčbu odpovídají i ti nejvíce refrakterní nemocní. Mechanismus účinku gliflozinů je natolik odlišný od jiných antidiabetik, že velmi pravděpodobně budou indikovány v univerzální kombinaci. Na ADA byla mimo jiné prezentována studie v kombinaci gliflozinu s exenatidem.
Vše také nasvědčuje tomu, že půjde o bezpečnou lékovou skupinu. Glykosurie se v povědomí lékařů pojí se zvýšeným rizikem uroinfekcí. Obavy ze zvýšeného rizika uroinfekce při léčbě inhibitory SGLT2 nebyly zatím potvrzeny v klinických studiích. U žen byla zaznamenána vyšší incidence mykotických infekcí genitálu. Výskyt hypoglykémií je minimální. V souvislosti se zvýšením diurézy jsou obvyklé mírné známky hemokoncentrace, respektive zvýšení hematokritu. Při terapii je běžným nálezem zvýšení objemu moči (do 400 ml/24 hodin), které však nemusí snižovat kvalitu života – to je dáno i dávkováním jednou denně, jež omezuje nutnost nočního močení. Teoretickým podkladem pro bezpečnost SGLT2 inhibitorů mohou být práce zaměřené na familiární renální glykosurii, což je porucha způsobená dědičnou mutací genu kódujícího SGLT2. Pokud je tato porucha izolovaná, vede právě a jen ke ztrátám glukózy do moči – nedochází ke zvýšenému výskytu uroinfekcí či zvýšení incidence diabetu nebo renálního selhání.
Problematické může být podání inhibitorů SGLT2 u těch osob, u nichž je vyvinuta autonomní neuropatie. Tito pacienti mohou mít sklon k hypotenzi při zhoršené schopnosti regulace intravasálního objemu. Z dosavadních klinických studií zatím vyplývá omezení, že užívání dapagliflozinu není doporučeno u pacientů se středním až závažným selháváním ledvin.
Inhibitory SGLT2 jsou zcela novou třídou antidiabetických léků, které se patrně brzy dostanou do běžného použití. Podle zatím dostupných informací splňují řadu požadavků kladených na ideální antidiabetikum. Redukují hodnotu glykovaného hemoglobinu, zabezpečují kontrolu glykémie nalačno i glykémie postprandiální, jejich efekt je dlouhodobý, dávkování jednoduché, nepůsobí hypoglykémie. Významný příznivý vliv na rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění, především tělesnou hmotnost, posiluje naději, že s časem se objeví i data, potvrzující jejich vliv na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality.
Zdroj: Medical Tribune