Nová přímá antivirotika zlepšují možnosti léčby virové hepatitidy C
Léčba chronické virové hepatitidy C (HCV) se v posledních letech vyvíjí kupředu velmi dynamicky. Dostupná jsou moderní přímo působící antivirotika, která nabízejí účinnou léčbu i obtížně léčitelným pacientům s dlouhodobě přetrvávající virémií a tím přinášejí šanci minimalizovat důsledky chronické HCV infekce. Medical Tribune proto připravila ve spolupráci s významnými českými hepatology seriál článků, které pomohou přiblížit tuto problematiku širší lékařské veřejnosti. V úvodním textu se prof. MUDr. Petr Husa, CSc., zaměřil na shrnutí významu, epidemiologie, diagnostiky a klinických projevů HCV. V dalších pokračováních se budeme blíže věnovat novým možnostem léčby HCV, ale i farmakoekonomickým aspektům jejího podávání.
Virus hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin jaterních onemocnění. Důsledky chronické infekce HCV jsou velmi variabilní – od minimálních histologických změn po pokročilou fibrózu, cirhózu nebo hepatocelulární karcinom (HCC). Odhadem činí celosvětová prevalence chronické infekce HCV tři procenta, to znamená asi 160 milionů chronicky infikovaných osob.
I v Evropské unii (EU) je infekce HCV dosud velmi významným zdravotnickým problémem. Odhadem je HCV infikováno 0,4–3,5 procenta obyvatel EU. To představuje asi 7–9 milionů nemocných s chronickou hepatitidou C. Mezi jednotlivými členskými státy EU jsou velké rozdíly ve výskytu chronické infekce HCV. Prevalence narůstá směrem na jih a východ Evropy.
V České republice jsou k dispozici stále jen výsledky sérologických přehledů uskutečněných v roce 2001. Prevalence infekce HCV byla tehdy 0,2 procenta. Podle názoru expertů je skutečná prevalence vyšší, pravděpodobně však nepřekračuje 0,5 procenta. V současnosti probíhá studie, která má přinést přesnější údaje o výskytu tohoto onemocnění v České republice. Výsledky jsou odbornou veřejností očekávány s velkou nedočkavostí.
Epidemiologie hepatitidy C
Ročně je v naší republice diagnostikováno a nahlášeno zhruba 800 nově poznaných případů infekce HCV (tabulka 1).
Jedná se o akutní i chronické hepatitidy C dohromady. Přesné oddělení obou těchto nozologických jednotek je velmi problematické. Převážnou většinu případů představují chronické hepatitidy C. Postupně ubývá pacientů infikovaných před rokem 1992 ve zdravotnických zařízeních, a to především cestou krevních transfuzí. Od roku 1992 se díky testování krevních dárců nemohou občané České republiky touto cestou infikovat. Vzhledem k převážně asymptomatickému průběhu akutní i chronické hepatitidy C je stále poměrně častý průkaz infekce HCV až po mnoha desetiletích od pravděpodobné doby infikování, a to často až ve stadiu jaterní cirhózy či HCC. Je nezbytné, aby lékaři indikovali vyšetření protilátek anti‑HCV u všech pacientů s krevními transfuzemi nebo operacemi před rokem 1992. Řada pacientů neví, že dostali krev v průběhu operace nebo po ní. Rovněž je nutné myslet na chronickou hepatitidu C u nemocných s nejasnou elevací tzv. jaterních testů, tedy především alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST), a to i v případech, kdy je spíše podezření na jaterní steatózu v důsledku nadměrné výživy nebo předpokládaného abúzu alkoholu. V současnosti se většina nových pacientů, především těch mladších (většinou do 25–30 let věku), infikovala HCV v souvislosti s intravenózní aplikací drog, a to sdílením injekčního instrumentária nutného pro přípravu a aplikaci drogy (injekční jehla a stříkačka, lžička, vatička apod.). Průběh infekce HCV je u narkomanů většinou mnohem příznivější, než je tomu u osob infikovaných krevními transfuzemi. Je to dáno především mladším věkem v době infikování a nižším obsahem viru v injekčním instrumentáriu než v krevní transfuzi. To jsou hlavní faktory rozhodující o pravděpodobnosti vzniku chronické infekce HCV. Chronická hepatitida C vzniká zhruba u poloviny infikovaných narkomanů a u 80–90 procent osob infikovaných krevní transfuzí. Mnohem méně infekcí v současnosti vzniká při tetování nebo pohlavním styku. Virus hepatitidy C se sexuálně přenáší vzácně, častěji je to popisováno mezi muži, kteří mají styk s muži (MSM). Rovněž vznik chronické infekce HCV je po vertikálním přenosu z matky na dítě během porodu vzácný. Virus se touto cestou šíří, ale infekce je většinou eliminována imunitním systémem dítěte. Definitivní rozhodnutí o infikování dítěte od matky lze učinit až po 18 měsících života dítěte, kdy u něj vymizejí přenesené mateřské protilátky. Při současné infekci HCV a virem lidského imunodeficitu (HIV) je virémie HCV výrazně vyšší než u nemocných bez imunodeficitu, a proto je přenos infekce (sexuálně i vertikálně) mnohem pravděpodobnější. Společné sdílení předmětů, které mohou být kontaminovány krví, jako jsou zubní kartáčky, holicí strojky apod., představuje další možnou cestu přenosu infekce HCV.
Léčba chronické virové hepatitidy C (HCV) se v posledních letech vyvíjí kupředu velmi dynamicky. Dostupná jsou moderní přímo působící antivirotika, která nabízejí účinnou léčbu i obtížně léčitelným pacientům s dlouhodobě přetrvávající virémií a tím přinášejí šanci minimalizovat důsledky chronické HCV infekce. Medical Tribune proto připravila ve spolupráci s významnými českými hepatology seriál článků, které pomohou přiblížit tuto problematiku širší lékařské veřejnosti. V úvodním textu se prof. MUDr. Petr Husa, CSc., zaměřil na shrnutí významu, epidemiologie, diagnostiky a klinických projevů HCV. V dalších pokračováních se budeme blíže věnovat novým možnostem léčby HCV, ale i farmakoekonomickým aspektům jejího podávání.
Virus hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin jaterních onemocnění. Důsledky chronické infekce HCV jsou velmi variabilní – od minimálních histologických změn po pokročilou fibrózu, cirhózu nebo hepatocelulární karcinom (HCC). Odhadem činí celosvětová prevalence chronické infekce HCV tři procenta, to znamená asi 160 milionů chronicky infikovaných osob.
I v Evropské unii (EU) je infekce HCV dosud velmi významným zdravotnickým problémem. Odhadem je HCV infikováno 0,4–3,5 procenta obyvatel EU. To představuje asi 7–9 milionů nemocných s chronickou hepatitidou C. Mezi jednotlivými členskými státy EU jsou velké rozdíly ve výskytu chronické infekce HCV. Prevalence narůstá směrem na jih a východ Evropy.
V České republice jsou k dispozici stále jen výsledky sérologických přehledů uskutečněných v roce 2001. Prevalence infekce HCV byla tehdy 0,2 procenta. Podle názoru expertů je skutečná prevalence vyšší, pravděpodobně však nepřekračuje 0,5 procenta. V současnosti probíhá studie, která má přinést přesnější údaje o výskytu tohoto onemocnění v České republice. Výsledky jsou odbornou veřejností očekávány s velkou nedočkavostí.
Epidemiologie hepatitidy C
Ročně je v naší republice diagnostikováno a nahlášeno zhruba 800 nově poznaných případů infekce HCV (tabulka 1).
Jedná se o akutní i chronické hepatitidy C dohromady. Přesné oddělení obou těchto nozologických jednotek je velmi problematické. Převážnou většinu případů představují chronické hepatitidy C. Postupně ubývá pacientů infikovaných před rokem 1992 ve zdravotnických zařízeních, a to především cestou krevních transfuzí. Od roku 1992 se díky testování krevních dárců nemohou občané České republiky touto cestou infikovat. Vzhledem k převážně asymptomatickému průběhu akutní i chronické hepatitidy C je stále poměrně častý průkaz infekce HCV až po mnoha desetiletích od pravděpodobné doby infikování, a to často až ve stadiu jaterní cirhózy či HCC. Je nezbytné, aby lékaři indikovali vyšetření protilátek anti‑HCV u všech pacientů s krevními transfuzemi nebo operacemi před rokem 1992. Řada pacientů neví, že dostali krev v průběhu operace nebo po ní. Rovněž je nutné myslet na chronickou hepatitidu C u nemocných s nejasnou elevací tzv. jaterních testů, tedy především alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST), a to i v případech, kdy je spíše podezření na jaterní steatózu v důsledku nadměrné výživy nebo předpokládaného abúzu alkoholu. V současnosti se většina nových pacientů, především těch mladších (většinou do 25–30 let věku), infikovala HCV v souvislosti s intravenózní aplikací drog, a to sdílením injekčního instrumentária nutného pro přípravu a aplikaci drogy (injekční jehla a stříkačka, lžička, vatička apod.). Průběh infekce HCV je u narkomanů většinou mnohem příznivější, než je tomu u osob infikovaných krevními transfuzemi. Je to dáno především mladším věkem v době infikování a nižším obsahem viru v injekčním instrumentáriu než v krevní transfuzi. To jsou hlavní faktory rozhodující o pravděpodobnosti vzniku chronické infekce HCV. Chronická hepatitida C vzniká zhruba u poloviny infikovaných narkomanů a u 80–90 procent osob infikovaných krevní transfuzí. Mnohem méně infekcí v současnosti vzniká při tetování nebo pohlavním styku. Virus hepatitidy C se sexuálně přenáší vzácně, častěji je to popisováno mezi muži, kteří mají styk s muži (MSM). Rovněž vznik chronické infekce HCV je po vertikálním přenosu z matky na dítě během porodu vzácný. Virus se touto cestou šíří, ale infekce je většinou eliminována imunitním systémem dítěte. Definitivní rozhodnutí o infikování dítěte od matky lze učinit až po 18 měsících života dítěte, kdy u něj vymizejí přenesené mateřské protilátky. Při současné infekci HCV a virem lidského imunodeficitu (HIV) je virémie HCV výrazně vyšší než u nemocných bez imunodeficitu, a proto je přenos infekce (sexuálně i vertikálně) mnohem pravděpodobnější. Společné sdílení předmětů, které mohou být kontaminovány krví, jako jsou zubní kartáčky, holicí strojky apod., představuje další možnou cestu přenosu infekce HCV.
Diagnostika infekce HCV
Screeningovým testem pro diagnostikování infekce HCV je průkaz protilátek anti‑HCV (většinou z venózní krve). Existují však i rychlé diagnostické testy (RDT), s pomocí kterých je možné prokázat uvedené protilátky v různých biologických materiálech – v séru, v plazmě, v kapilární krvi, ale i ve slinách. Zejména vhodné jsou sliny získané v oblasti mezi dolním rtem a dásněmi. V případě průkazu pozitivity protilátek anti‑HCV je namístě testování přítomnosti nukleové kyseliny viru (HCV RNA) citlivou polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) s dolním limitem detekovatelnosti ≤ 15 IU/ml. Pokud je výsledek PCR pozitivní, má pacient v současnosti infekci HCV. Nelze však jednoznačně poznat, zda akutní, či chronickou. Akutní hepatitida C je jistá jen v případě, pokud byl nemocný testován opakovaně a při minulém testu provedeném do šesti měsíců před současným vyšetřením byl výsledek anti‑HCV či HCV RNA negativní. Pozitivitu anti‑HCV a současnou negativitu HCV RNA lze interpretovat jako stav po akutní hepatitidě C, která nepřešla do chronicity, nebo jde o pacienta vyléčeného z chronické infekce HCV (spontánní eliminace viru bez antivirové terapie je u chronické infekce HCV velmi nepravděpodobná s výjimkou kojenců infikovaných vertikálně od matky).
Pokud jde o pacienta imunosuprimovaného nebo je podezření, že jde o časné stadium akutní infekce HCV, má význam provádět průkaz HCV RNA i při negativitě anti‑HCV. V tomto případě lze někdy prokázat pozitivní HCV RNA i bez přítomnosti protilátek anti‑HCV, které se buď ještě nestačily vytvořit, nebo je jejich tvorba utlumena při imunosupresi.
Virus hepatitidy C je mimořádně geneticky polymorfní. Vyskytuje se v šesti základních genotypech (podle některých autorů je genotypů sedm) a více než padesáti subtypech. Celosvětově je nejběžnější subtyp 1b. Ten zatím převládá i v České republice, i když se jeho procentuální zastoupení v posledních letech snížilo z původních zhruba 80 procent na současných 60–65 procent. Naopak se zvýšilo zastoupení infekce genotypem 3 na současných 30–35 procent. Patrný je i nárůst infikovaných subtypem 1a, který byl ještě před několika lety v naší republice ojedinělý. Infekce genotypem 3 a subtypem 1a se vyskytuje prakticky výhradně jen u injekčních uživatelů drog (IUD). Infekce genotypy 2 a 4 jsou u nás zatím poměrně vzácné, i když u genotypu 4 lze v posledních letech pozorovat narůstající trend mezi IUD a MSM. Tento genotyp dominuje v severní Africe, zejména v Egyptě, a migrace obyvatel z této oblasti zvyšuje význam infekce tímto genotypem i v Evropě a v Severní Americe. Genotyp 5 je především jihoafrický a genotyp 6 asijský a v České republice jsou zaznamenány jen ojedinělé případy infekce těmito genotypy.
Určení výše virémie (HCV RNA v séru) a genotypu HCV (včetně subtypů 1a a 1b) je naprosto nezbytné před zahájením antivirové léčby, protože terapeutická doporučení jsou u různých genotypů odlišná.
Klinický obraz hepatitidy C
Akutní hepatitida C probíhá převážně velmi mírně nebo zcela asymptomaticky, a proto ve většině případů uniká pozornosti. Ikterický průběh akutní hepatitidy C není častý, takto probíhá maximálně 20–25 procent onemocnění. Extrémně vzácný je závažný nebo dokonce fulminantní průběh akutní hepatitidy C. Tyto těžké průběhy jsou častější při výrazném abúzu alkoholu nebo při koinfekci s virem hepatitidy B (HBV) nebo HIV.
Chronická hepatitida C a často i jaterní cirhóza probíhají většinou asymptomaticky a jsou odhaleny převážně náhodou při preventivních prohlídkách nebo při vyšetřeních zaměřených na jiná onemocnění. Teprve dekompenzovaná cirhóza a HCC se klinicky manifestují, ale v těchto případech jsou již léčebné možnosti velmi omezené. O chronické virové hepatitidě obecně mluvíme, pokud přetrvávají známky virové infekce déle než šest měsíců. Během deseti až dvaceti let vznikne cirhóza zhruba u dvaceti procent nemocných s chronickou hepatitidou C. Rychlost progrese do cirhózy je ovlivněna věkem (rychlejší progrese při infikování ve vyšším věku), abúzem alkoholu a při koinfekci s HBV či HIV. Hepatocelulární karcinom vzniká ročně u jednoho až čtyř procent nemocných s jaterní cirhózou. U pacientů bez cirhózy je výskyt karcinomu jater jen výjimečný.
V České republice i jiných rozvinutých státech Evropy a Severní Ameriky počet nových případů hepatitidy C již velmi pravděpodobně kulminoval a nyní se budeme potýkat především s důsledky dlouhodobé infekce HCV – jaterní cirhózou a HCC, kterých bude v následujících desetiletích významně přibývat. Účinná vakcína proti HCV zatím nebyla vyrobena. Brání tomu především obrovská genetická heterogenita viru. Bez plošné vakcinace není možné žádnou infekční nemoc dostat pod dlouhodobou kontrolu nebo dokonce eradikovat. A to bezvýhradně platí i pro infekci HCV.
Diagnostika infekce HCV
Screeningovým testem pro diagnostikování infekce HCV je průkaz protilátek anti‑HCV (většinou z venózní krve). Existují však i rychlé diagnostické testy (RDT), s pomocí kterých je možné prokázat uvedené protilátky v různých biologických materiálech – v séru, v plazmě, v kapilární krvi, ale i ve slinách. Zejména vhodné jsou sliny získané v oblasti mezi dolním rtem a dásněmi. V případě průkazu pozitivity protilátek anti‑HCV je namístě testování přítomnosti nukleové kyseliny viru (HCV RNA) citlivou polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) s dolním limitem detekovatelnosti ≤ 15 IU/ml. Pokud je výsledek PCR pozitivní, má pacient v současnosti infekci HCV. Nelze však jednoznačně poznat, zda akutní, či chronickou. Akutní hepatitida C je jistá jen v případě, pokud byl nemocný testován opakovaně a při minulém testu provedeném do šesti měsíců před současným vyšetřením byl výsledek anti‑HCV či HCV RNA negativní. Pozitivitu anti‑HCV a současnou negativitu HCV RNA lze interpretovat jako stav po akutní hepatitidě C, která nepřešla do chronicity, nebo jde o pacienta vyléčeného z chronické infekce HCV (spontánní eliminace viru bez antivirové terapie je u chronické infekce HCV velmi nepravděpodobná s výjimkou kojenců infikovaných vertikálně od matky).
Pokud jde o pacienta imunosuprimovaného nebo je podezření, že jde o časné stadium akutní infekce HCV, má význam provádět průkaz HCV RNA i při negativitě anti‑HCV. V tomto případě lze někdy prokázat pozitivní HCV RNA i bez přítomnosti protilátek anti‑HCV, které se buď ještě nestačily vytvořit, nebo je jejich tvorba utlumena při imunosupresi.
Virus hepatitidy C je mimořádně geneticky polymorfní. Vyskytuje se v šesti základních genotypech (podle některých autorů je genotypů sedm) a více než padesáti subtypech. Celosvětově je nejběžnější subtyp 1b. Ten zatím převládá i v České republice, i když se jeho procentuální zastoupení v posledních letech snížilo z původních zhruba 80 procent na současných 60–65 procent. Naopak se zvýšilo zastoupení infekce genotypem 3 na současných 30–35 procent. Patrný je i nárůst infikovaných subtypem 1a, který byl ještě před několika lety v naší republice ojedinělý. Infekce genotypem 3 a subtypem 1a se vyskytuje prakticky výhradně jen u injekčních uživatelů drog (IUD). Infekce genotypy 2 a 4 jsou u nás zatím poměrně vzácné, i když u genotypu 4 lze v posledních letech pozorovat narůstající trend mezi IUD a MSM. Tento genotyp dominuje v severní Africe, zejména v Egyptě, a migrace obyvatel z této oblasti zvyšuje význam infekce tímto genotypem i v Evropě a v Severní Americe. Genotyp 5 je především jihoafrický a genotyp 6 asijský a v České republice jsou zaznamenány jen ojedinělé případy infekce těmito genotypy.
Určení výše virémie (HCV RNA v séru) a genotypu HCV (včetně subtypů 1a a 1b) je naprosto nezbytné před zahájením antivirové léčby, protože terapeutická doporučení jsou u různých genotypů odlišná.
Klinický obraz hepatitidy C
Akutní hepatitida C probíhá převážně velmi mírně nebo zcela asymptomaticky, a proto ve většině případů uniká pozornosti. Ikterický průběh akutní hepatitidy C není častý, takto probíhá maximálně 20–25 procent onemocnění. Extrémně vzácný je závažný nebo dokonce fulminantní průběh akutní hepatitidy C. Tyto těžké průběhy jsou častější při výrazném abúzu alkoholu nebo při koinfekci s virem hepatitidy B (HBV) nebo HIV.
Chronická hepatitida C a často i jaterní cirhóza probíhají většinou asymptomaticky a jsou odhaleny převážně náhodou při preventivních prohlídkách nebo při vyšetřeních zaměřených na jiná onemocnění. Teprve dekompenzovaná cirhóza a HCC se klinicky manifestují, ale v těchto případech jsou již léčebné možnosti velmi omezené. O chronické virové hepatitidě obecně mluvíme, pokud přetrvávají známky virové infekce déle než šest měsíců. Během deseti až dvaceti let vznikne cirhóza zhruba u dvaceti procent nemocných s chronickou hepatitidou C. Rychlost progrese do cirhózy je ovlivněna věkem (rychlejší progrese při infikování ve vyšším věku), abúzem alkoholu a při koinfekci s HBV či HIV. Hepatocelulární karcinom vzniká ročně u jednoho až čtyř procent nemocných s jaterní cirhózou. U pacientů bez cirhózy je výskyt karcinomu jater jen výjimečný.
V České republice i jiných rozvinutých státech Evropy a Severní Ameriky počet nových případů hepatitidy C již velmi pravděpodobně kulminoval a nyní se budeme potýkat především s důsledky dlouhodobé infekce HCV – jaterní cirhózou a HCC, kterých bude v následujících desetiletích významně přibývat. Účinná vakcína proti HCV zatím nebyla vyrobena. Brání tomu především obrovská genetická heterogenita viru. Bez plošné vakcinace není možné žádnou infekční nemoc dostat pod dlouhodobou kontrolu nebo dokonce eradikovat. A to bezvýhradně platí i pro infekci HCV.
Zdroj: