Nová generace hypolipidemik na obzoru

Jinak řečeno, statiny nejsou posledním slovem na naší cestě za snižováním cholesterolu. Tak to alespoň tvrdil ve svém vystoupení na kongresu AHA v Dallasu přední odborník v této oblasti dr. Scott M. Grundy, profesor vnitřního lékařství a ředitel Center for Human Nutrition v Southwestern Medical Center, University of Texas, a také zástupce ředitele pro výzkum ve Veterans Affairs Medical Center v Dallasu. Ve svém sdělení nazvaném „Hypercholesterolémie a metabolický syndrom: zlomyslní partneři“ popsal některé perspektivní látky a strategie, jež by mohly napomáhat redukci kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotické etiologie v budoucnu.

Ostatně právě jeho výzkumné aktivity významně přispívají k transformaci kardiovaskulární prevence od snů k realitě. „Cholesterol je hlavním předmětem mých výzkumných zájmů řadu let,“ říká dr. Grundy. „Před čtyřmi desítkami let jsem začínal u poznatku, že mezi hodnotou koncentrace cholesterolu v krvi a úmrtností na kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu existuje přímá souvislost. A s tím byly spjaty dvě základní otázky: co způsobuje zvyšování koncentrace cholesterolu a jak je možno tuto koncentraci snižovat?“

Dr. Grundy hledá definitivní odpovědi na tyto dvě základní otázky dodnes. V průběhu té doby se mu ovšem podařilo objevit metodu měření rovnováhy cholesterolu a sekrece biliárních lipidů u člověka, identifikovat metabolické příčiny cholesterolových žlučových kamenů, definovat metabolické efekty nasycených a nenasycených tuků, zejména mononenasycených tuků, na metabolismus cholesterolu a lipoproteinů, identifikovat metabolické defekty spojené s hypercholesterolémií, hypertriglyceridémií a hypoalfalipoproteinémií a konečně definovat mechanismus účinku několika tříd hypolipidemik, zejména statinů. Kromě toho patřil Grundy i k těm, kdo se jako první začali věnovat jednomu z klíčových faktorů rozvoje kardiovaskulárních onemocnění – obezitě. Ta zvyšuje syntézu cholesterolu a přispívá tedy i ke zvyšování kardiovaskulárního rizika; je také jedním ze základních složek metabolického syndromu, který kromě zvyšování syntézy cholesterolu představuje nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotického původu.

Dnes se považuje za prokázané, že na zvyšování kardiovaskulárního rizika se podílejí zejména lipoproteiny označované jako LDL a VLDL, které se dohromady označují jako non‑HDL cholesterol a považují se za užitečnější prediktor rizika než jen LDL samotné. „Bylo zjištěno, že v populacích a u jedinců s velmi nízkými hodnotami non‑HDL cholesterolu jsou incidence a prevalence kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotické etiologie velmi nízké,“ uvádí Grundy. Naopak u jedinců s významně zvýšeným non‑HDL cholesterolem mohou lipoproteiny tvořící jeho složky iniciovat aterogenezi a přispívat ke vzniku kardiovaskulárního onemocnění aterosklerotického původu i při absenci ostatních známých rizikových faktorů.

Je také dlouho známo, že LDL i VLDL cholesterol je syntetizován v játrech, a proto byl tak významný objev LDL receptorů (J. Goldstein, M. Brown, Nobelova cena 1985). Jakmile byl popsán cyklus syntézy a absorpce LDL, bylo také možno začít vyvíjet a vyrábět léky schopné tento cyklus přerušit. A objev, že jedinci s familiární hypercholesterolémií mají genetický defekt LDL receptorů, který redukuje clearance LDL, zase napomohl vývoji léků schopných tuto clearance naopak zvýšit.

První ze statinů – compactin, vyvinutý v Japonsku v roce 1976 – inhiboval syntézu cholesterolu a v prvních klinických studiích se ukazoval jako velmi slibný. Nicméně když se u pokusných zvířat ukázalo, že zvyšuje riziko nádorového bujení, byl vývoj dalších léků této skupiny na čas zbrzděn.

Později se naštěstí podařilo vyvinout statiny s ještě vyšší účinností ve vztahu ke koncentracím cholesterolu, ale současně bez závažnějších nežádoucích účinků.

Dalším krokem ve vztahu ke snižování koncentrací LDL cholesterolu by měly být látky schopné působit přímo na receptory pro LDL. Vychází se přitom z poznatku, že právě prostřednictvím zvýšení počtu LDL receptorů dokáží incidenci koronárních příhod dramaticky snížit mutace proteinu PCSK9. Výzkumné a vývojové laboratoře řady farmaceutických firem se proto soustřeďují právě na vývoj inhibitorů PCSK9 jako možných nástrojů k dosažení analogického vzestupu LDL receptorů. Podle Grundyho je právě toto cesta k budoucímu účinnějšímu snižování koncentrací LDL cholesterolu a tedy i úspěšnější prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotického původu.

Zdroj: Medical Tribune