Nová doporučení pro intravenózní trombolýzu

Hlavním cílem je dnes podat IVT všem pacientům s indikací, doslova platí „hledat indikace pro účinnou a bezpečnou léčbu, nikoli kontraindikace“. Jak se na IVT i různé specifické klinické situace dívají nová evropská a česká doporučení?

IVT v současnosti zaujímá pevnou pozici v klinickém standardu léčby ischemické cévní mozkové příhody (iCMP). Prospěch z IVT závisí hlavně na čase, platí, že čím dříve je podána, tím vyšší je šance na minimální nebo žádné následky. Cílem je medián DTN (door‑to‑needle) ≤ 20 minut a podání IVT více než 20 procentům všech pacientů s iCMP. IVT byla tématem jednoho z odborných bloků letošního Cerebrovaskulárního semináře, který se uskutečnil tentokrát virtuálně mezi 23. a 24. červnem 2021. Blok s názvem Nová doporučení pro intravenózní trombolýzu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

Věkové hranice pro podání IVT

Ač se dnes objevují nová trombolytika, je pro IVT stále lékem první volby altepláza v dávce 0,9 mg/kg tělesné hmotnosti. Deset procent je podáno jako bolus, zbytek kontinuální infuzí trvající 60 minut, maximální dávka léku je 90 mg. „Jde nám o to, rozšířit možnosti léčby, podpořené doporučenými postupy. Chceme trombolýzu podat všem indikovaným pacientům – ne hledat kontraindikace, ale hledat především situace, v nichž budeme pacienty léčit efektivně a bezpečně,“ zdůraznil na úvod aktuální paradigma léčby IVT prim. MUDr. Jiří Neumann z Neurologického oddělení Nemocnice Chomutov. Čím je IVT podána dříve, tím větší je šance na klinický benefit, snížení rizika krvácení a rozvoje mozkové ischémie a redukce mortality pacienta. „Už asi sedm let je protrombolyzovanost pacientů v České republice více než desetiprocentní a velmi se blížíme hranici 20 procent, která byla například v roce 2017 dokonce i překonána. Ukazuje se, že nová doporučení pro trombolýzu by této situaci mohla ještě více napomoci,“ doplnil prim. Neumann. V současnosti jsou k dispozici tři základní doporučené postupy – americká doporučení AHA‑ASA (American Heart Association – American Stroke Association) z let 2018–2019, doporučení ESO (European Stroke Organisation) z února 2021 a doporučení Cerebrovaskulární sekce (CVS) České neurologické společnosti ČLS JEP, která budou letos publikována v časopise Česká neurologie a neurochirurgie (a jsou již nyní k dispozici na www.cmp.cz). Podle všech je základní indikací IVT klinická diagnóza iCMP s funkčně významným nebo handicapujícím deficitem, v časovém okně a bez kontraindikací. Doporučené postupy přinesly změnu věkových kategorií pacientů, kteří by mohli dostat léčbu IVT. Jak připomněl doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., z Neurologické kliniky a Komplexního cerebrovaskulárního centra 2. LF UK a FN v Motole, první studie vylučovaly pacienty starší 80 let, ale v posledních asi patnácti letech bylo bez větších pochybností prokázáno, že horní věková hranice pro trombolýzu prakticky neexistuje. Starší pacient má sice vyšší riziko krvácivých komplikací, ale pokud se porovnají výsledky těch, kteří trombolýzu dostali, s těmi, kteří nikoli, benefit z trombolýzy převažuje. V dolní věkové hranici došlo v poslední době ke změně, dle SPC mohou trombolýzu dostat už i pacienti ve věku 16 až 18 let. „Důvod, proč vylučujeme z léčby děti mladší 16 let, není proto, že bychom si mysleli, že jim léčba nepomůže, ale protože nemáme dostatek dat kvůli nízké frekvenci iktů v této věkové skupině. Cerebrovaskulární sekce připravuje nicméně stanovisko týkající se dětských pacientů, v němž bude doporučovat trombolýzu i pro nižší věkové skupiny,“ předznamenal doc. Tomek. Vrátil se ještě ke starším pacientům, když upozornil, že u osob starších 80 let se v klinické praxi někdy používala nižší dávka IVT 0,6 mg/kg – ta byla ale v doporučených postupech jasně vyloučena, protože se ukázalo, že pacienti tímto způsobem nejsou ochráněni před rizikem krvácení, naopak je chybou léčit IVT v nízké dávce.

IVT u stroke mimics and chameleons

Diagnóza iCMP je stanovována klinickou diagnózou (rychle rozvinuté klinické příznaky ložiskového postižení mozku trvající déle než 24 hodin nebo končící úmrtím, současně zobrazovací, klinické či laboratorní vyšetření nesvědčí pro jinou příčinu náhle vzniklého neurologického deficitu) – je tedy určena buď přetrvávajícími klinickými příznaky (i bez průkazu ischémie na zobrazovacím vyšetření mozku), nebo také pozitivním nálezem při zobrazovacím vyšetření mozku (i po odeznění neurologických příznaků). Do indikace léčby IVT ale mohou takzvaně spadnout i pacienti bez CMP, nejčastěji osoby s migrenózním záchvatem nebo parézou po epileptickém záchvatu. Hovoří se o tzv. stroke mimics and chameleons. Prof. MUDr. Daniel Šaňák, Ph.D., z Neurologické kliniky a Komplexního cerebrovaskulárního centra LF UP a FN Olomouc poznamenal, že ani doporučení ESO, ani česká doporučení CVS tuto situaci explicitně neřeší. „Americká doporučení říkají, že budeme‑li léčit pacienta, který neměl iktus, pomocí trombolýzy, je riziko symptomatického mozkového krvácení poměrně nízké. Jinými slovy, trombolýza by měla být preferována před oddálením léčby kvůli podrobnějším vyšetřením,“ uvedl. V rámci analýzy registru SITS (Keselman et al., Eur J Neurol 2019) byli ze zhruba 10 000 léčených pacientů vybráni ti, kteří podstoupili kontrolní magnetickou rezonanci a iCMP se u nich nakonec nepotvrdila. Takových pacientů bylo zhruba 400 a mezi nejčastější stavy, které imitovaly iCMP, patřily stavy funkční, tedy klinicky nevýznamné, migréna a epileptické záchvaty. Zásadním závěrem analýzy ale je, že IVT je i u těchto stavů bezpečná – nedošlo k navýšení symptomatických krvácení, a to ani po použití různých klasifikačních kritérií.

Malá CMP a neurologický deficit

Primář Neumann nadnesl otázku, zda je v praxi při rozhodování o léčbě IVT vždy přínosné řídit se arbitrárními hranicemi neurologického deficitu (např. dle klasifikačního systému NIHSS): „Jsme přesvědčeni, že nikoli, protože na léčbu pak nemusejí dosáhnout pacienti s takzvanými malými ikty, minor strokes, které přesto mohou zanechávat funkčně významný deficit, ale i někteří pacienti s velkými ikty.“ NIHSS podle jeho slov nepostihne všechny situace, např. symptomatiku ze zadní jámy, Gerstmannův syndrom, kvadrantopsie či jiné stavy, které mohou pacienta významně handicapovat. „Dnes je tudíž kladen důraz na to, že se má jednat o náhle vzniklý a klinicky jasný neurologický deficit, který je příčinou disability,“ upřesnil prim. Neumann a dodal: „Mnoho pacientů s minor stroke není trombolyzováno právě proto, že se jedná o minor stroke, nebo proto, že dochází k rychlé úpravě symptomů iktu. Řekneme si – příznaky jsou mírné, proč tedy riskovat fatální krvácení nebo úmrtí, když by se postižení dalo zrehabilitovat? Je tu ale na druhou stranu vysoké riziko trvalých handicapujících následků. Více než třetina těchto pacientů nedosáhne na příznivý klinický stav, tedy mRS 0 až 1, nebo je závislá na pomoci druhé osoby.“ Pojem handicapující neurologický deficit lze vymezit jako deficit, který pokud se nezlepší, omezí pacientovi základní aktivity denního života (sebeobsluhu, hygienu, jídlo) nebo návrat do práce či vykonávání oblíbených činností.

Jak rozhodovat o trombolýze u pacientů s malým iktem? Podle českých doporučení CVS je u minor stroke NIHSS 1 nutno posoudit významnost deficitu, data ale svědčí proti podání IVT a určitě by neměli být léčeni pacienti s vysokým rizikem krvácení. Minor stroke NIHSS 2 nebo více je jasnou indikací pro IVT, pokud je však NIHSS 2–4, je nutné posoudit významnost deficitu – data nicméně svědčí pro podání IVT. Evropská doporučení z roku 2021 uvádějí, že pokud se jedná o nehandicapující deficit, pacient by neměl být trombolyzován při normálním nálezu na CTA. Pokud je ale současně zjištěn uzávěr velké tepny na CTA, data a stanoviska expertů svědčí pro provedení IVT.

Velká CMP a IVT

V oblasti velkých iktů došlo rovněž k vývoji pohledů na trombolytickou léčbu. „Víme, že čím těžší stav pacient má, tím větší je šance, že bude profitovat z léčby, protože bez léčby dopadne jednoznačně velmi špatně,“ konstatoval doc. Tomek. Velká CMP (major stroke) je podle evropských doporučení dána tíží nálezu, klinicky závažným deficitem (NIHSS > 25 bodů), závažnost CMP je ale nahlížena i tak, že CMP je těžká, protože už došlo k rozvinutí neurologických změn. IVT by v tomto případě měla být provedena. Velká CMP, hodnocená pomocí CT vyšetření, je závažná kvůli rozsahu ischemických změn na vstupním CT do 4,5 hodiny – jsou to změny větší než 1/3 povodí MCA nebo ASPECTS < 7. Tato pravidla ale podle doc. Tomka úplně neplatí pro jiná povodí, než je střední mozková tepna. U pacientů, kteří měli CMP ve více než 1/3 povodí MCA, není významný rozdíl ve výsledcích mezi trombolyzovanými a netrombolyzovanými. Naopak ti, kteří měli ischemické změny v méně než 1/3 MCA povodí, bez časných změn, jednoznačně profitují z IVT. Pokud by se přihlédlo k o něco horšímu funkčnímu stavu, modified Rankin Scale (mRS) 0–1 za tři až šest měsíců, i pro tyto pacienty se situace významně zlepšuje s IVT. „Myslím si tedy, že rozsah časných změn není až tak určující jako stáří změn. Obecně platí, že i pacienty, kteří mají už rozvinuté změny, bychom měli léčit, pokud jsou ve správném časovém okně,“ doplnil doc. Tomek. A kdy léčit pacienty s major stroke? Doporučení podle doc. Tomka jasně říkají, že u časných ischemických změn by IVT měla být zvážena ve vybraných případech, jako je časové okno do 4,5 hodiny, předchozí dobrý funkční stav (mRS 2 nebo méně), nepřítomnost závažné komorbidity (mj. pokročilé demence nebo onkologického onemocnění s předpokládanou dobou přežití méně než šest měsíců), nepřítomnost hypodenzity.

Kontraindikace IVT v roce 2021

Ačkoli prim. Neumann znovu připomněl, že současným trendem je hledání důvodů, proč IVT provést, přesto existují situace, kdy je správné trombolýzu nepodat. Jde zejména o známé závažné stavy s vysokým rizikem závažného nebo život ohrožujícího krvácení – intrakraniální krvácení, subarachnoidální krvácení (včetně anamnestického a klinického podezření), manifestní nebo silné či nebezpečné krvácení v posledních 21 dnech (krvácení do hrudníku, GIT, urogenitálního traktu), známá hemoragická diatéza, známá arteriovenózní malformace (mozková i jiná), známé aneurysma hrudní a břišní aorty nebo periferních tepen (incidentální aneurysma mozkových tepen však není kontraindikací), disekce aorty a jejích tepen (izolovaná disekce karotidy nebo vertebrální tepny ale není absolutní kontraindikací). Pokud má pacient vysoký krevní tlak, který nejde snížit pod 185/110 mm Hg, riziko symptomatického mozkového krvácení je extrémně vysoké a IVT nemá být provedena.

Další kontraindikací IVT je kraniotrauma a spinální trauma v posledních třech měsících (komoce není kontraindikací), intrakraniální a intraspinální operace v posledních čtyřech týdnech, tumory CNS (astrocytomy, gliomy, lymfomy, metastázy). Extrakraniální nádory jako meningeomy a schwanomy nejsou kontraindikací. Dále kontraindikací IVT nejsou ani tzv. microbleeds, mikrokrvácení. „Pokud víme, že pacient microbleeds má nebo měl, můžeme bezpečně trombolyzovat, pokud byl jejich počet nižší než deset. Pokud víme, že jejich výskyt byl vyšší než deset, trombolýza není doporučena. I v tomto případě bych se ale raději orientoval tíží neurologického deficitu,“ doporučil prim. Neumann. Dodal, že po mikrokrváceních nemá smysl aktivně pátrat, kupříkladu magnetickou rezonancí. Pokud není tato okolnost známa z osobní anamnézy pacienta, je doporučeno IVT provést. Kontraindikací IVT dále není incidentální (náhodně zachycené) mozkové aneurysma – pokud je jeho velikost menší než 10 mm, je provedení IVT bezpečné a doporučené. Pokud je velikost větší než 10 mm, bezpečnost IVT je nejasná a léčbu lze zvážit při těžším neurologickém deficitu. Pro úplnost nutno dodat, že překážkou IVT není ani nedávná tranzitorní ischemická ataka nebo minor stroke (např. 48 hodin před iCMP), leukoaraióza, menstruace nebo antiagregační léčba včetně duální antiagregace.

IVT a antikoagulační terapie warfarinem a NOAC

Dle doporučení ESO z roku 2021 není IVT doporučena u pacientů na warfarinu s INR > 1,7. Důvodem je riziko život ohrožujícího krvácení. „Není k dispozici ani mnoho randomizovaných kontrolovaných studií o tom, jak by tito pacienti dopadli. Evidujeme v tomto směru spíše kazuistická sdělení, podle nichž nejsou výsledky pacientů po trombolýze vůbec dobré,“ připustil prof. Šaňák. Observační data a metaanalýzy pacientů na warfarinu s INR pod 1,7 naopak konzistentně neukazují vyšší riziko symptomatického krvácení po trombolýze. To je také důvod, proč je vůbec trombolýza umožněna pacientům na warfarinu s INR nižším než 1,7.

Při léčbě novými perorálními antikoagulancii (NOAC) je situace trochu jiná. Dle nových doporučení ESO by pacient léčený NOAC neměl IVT dostat, pokud NOAC užil v posledních 48 hodinách. Pokud pacienti užívají NOAC a jejich specifické testy ukazují buď anti‑Xa < 0,5 U/ml (při užívání inhibitoru faktoru Xa), nebo trombinový čas < 60 s (v případě léčby dabigatranem), není dostatečná evidence pro podání IVT. Doporučení ESO z roku 2021 nabízejí tzv. stanovisko odborníků, podle něhož 7/9 expertů navrhuje IVT u pacientů užívajících NOAC v posledních 48 hodinách, pokud mají anti‑Xa < 0,5 U/ml nebo trombinový čas < 60 s. Celkem 8/9 expertů navrhuje u pacientů užívajících dabigatran v posledních 48 hodinách podání kombinace idarucizumabu s IVT oproti nepodání této kombinace. A všech devět odborníků navrhuje u pacientů užívajících inhibitory faktoru Xa v posledních 48 hodinách nepodání IVT oproti podání kombinace andexanetu a IVT.

Co se týká podání idarucizumabu společně s trombolýzou u pacientů na dabigatranu, Česká republika už má data z reálné klinické praxe (Šaňák et al., J Stroke Cerebrovasc Dis 2018). „Jako jedni z prvních na světě jsme publikovali výsledky souboru, který mapoval situaci v celé zemi, a potvrdilo se to, co se předpokládalo už ze studie RE‑VERSE AD, že antidotum je skutečně účinné a je schopno neutralizovat účinek dabigatranu do několika málo desítek vteřin. Trombolýza byla u těchto pacientů bezpečná a klinicky účinná,“ konstatoval hlavní autor studie prof. Šaňák. Už v roce 2018 tak došlo ke změnám, které byly adaptovány i do nových českých doporučení CVS. „Zde se jasně hovoří o tom, že pokud pacient užívá dabigatran v posledních 48 hodinách, má se mu podat idarucizumab v dávce 2× 2,5 g intravenózně, a to jako dvě po sobě následující infuze, každá v délce 5 až 10 minut, nebo jako bolusová injekce. A pak je možné provést trombolýzu. Neměli bychom čekat na odběry, které de facto potvrdí vyrušení koagulačního účinku. V případě, že by však kontrolní laboratorní hodnoty aPTT a TT byly nad horní limit, je nutné okamžité ukončení trombolýzy,“ shrnul update prof. Šaňák. Co se týká managementu IVT s antidotem dabigatranu, byla i v jiných zemích publikována řada prací s různým počtem pacientů, které v zásadě dospěly ke stejným výsledkům jako česká národní studie. I podle nich je tento postup skutečně bezpečný a pacienti z něj profitují z pohledu účinnosti IVT (např. Voško et al., J Tromb Trombolysis 2017; Oblak et al., J Stroke Cardiovasc Dis 2019; Fang et al., J Stroke Cardiovasc Dis 2019; Kermer et al., Int J Stroke 2020). Prof. Šaňák dodal, že díky tomu, že má dabigatran jako jediný k dispozici specifické antidotum, je velmi výhodnou terapií i z pohledu sekundární prevence iCMP.

„Nejenže jde o vysoce účinné a bezpečné antikoagulancium, reálně dostupná možnost podat antidotum je velmi vítaná, protože často léčíme polymorbidní a starší pacienty, u nichž je riziko krvácení, včetně mozkového, vyšší. Od prvního dubna letošního roku je navíc možné dabigatran používat v sekundární prevenci ischemické cévní mozkové příhody jako první volbu,“ uzavřel prof. Šaňák.

Epileptický záchvat s hemiparézou a IVT

Jednou z posledních otázek odborného bloku bylo, jak se dívají současná doporučení na to, že část pacientů může mít před iktem epileptický záchvat doprovázený hemiparézou vyplývající z iCMP. „Je to složitá otázka spíše historicky, dnešní pohled je jasný. Dříve byl úvodní epileptický záchvat kontraindikací trombolýzy. Dnes víme, že pokud pacient nemá epileptický záchvat v osobní anamnéze, dostává záchvat akutně a má současně přetrvávající ložiskový neurologický deficit, je nejpravděpodobnější a nejčastější vysvětlení záchvatu ischemická cévní mozková příhoda, spíše než například metabolický rozvrat nebo abúzus návykových látek. Rozhodně hrozí, že když takovému pacientovi nepodáme trombolýzu, zůstane s deficitem,“ odpověděl doc. Tomek a dodal: „I když nemáme k dispozici CT perfuzi, tak bych trombolýzu podal. Navíc mám zkušenost, že ani negativní CT perfuze stále nevylučuje, že se nejedná o ischemickou lézi, třeba drobnou. Tudíž tyto pacienty doporučuji léčit. Jedinou výjimkou může být, že pacient je znám jako epileptik s Toddovou hemiparézou, již dříve verifikovanou magnetickou rezonancí. V tom případě bych byl zdrženlivý.“

Často řešené kontroverze

Primář Neumann v závěru shrnul klinické situace, které by mohly představovat kontroverze. V zásadě lze shrnout, že IVT je rovněž doporučena při lakunární ischémii, u malého deficitu s tendencí ke zlepšování, při normálním nálezu na CTA (výjimku mohou tvořit pacienti, kteří mají jen senzitivní deficit nebo parézu lícního nervu, bez okluze na CTA), u pacientů se zvýšenou fragilitou, polymorbidních, starších 80 let (pokud nemají těžkou demenci spojenou s imobilitou či generalizované onkologické onemocnění).

Zdroj: MT