Nová cesta pro pacienty na hranici terapeutických možností

Regorafenib nastupuje tam, kde již není co nabídnout

V sekci věnované nádorům zažívacího traktu se hned dvě prezentace týkaly hodnocení nového multikinázového inhibitoru regorafenibu. První byla zaměřená na kolorektální karcinom, druhá na gastrointestinální stromální tumor (GIST). V obou případech šlo o podání hodnoceného léku po selhání ostatních léčebných modalit. Tyto práce českému odbornému publiku zprostředkoval MUDr. Zdeněk Linke z Radioterapeuticko‑onkologického oddělení FN Motol. „Regorafenib inhibuje celou řadu kináz, zapojených jak do nádorové proliferace a signalizace, tak neoangiogeneze,“ řekl v úvodu.

Výsledky studie CORRECT na ASCO prezentoval přední odborník na kolorektální karcinom Eric van Cutsem z belgické Lovaně. Šlo o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze 3, do které se zapojilo 114 center ze 16 zemí. „Podmínkou pro zařazení bylo vyčerpání všech standardních léčebných modalit metastazujícího kolorektálního karcinomu, včetně antiEGFR léčby u wild‑type K‑ras mutace. U těchto pacientů bychom jinak postupovali paliativně, případně bychom po dohodě s nimi přistoupili k některé salvage terapii. Přitom mnoho těchto nemocných je ve velmi dobrém klinickém stavu a aktivní léčbu požadují,“ řekl MUDr. Linke.

Ve studii bylo 760 pacientů randomizováno v poměru 2 : 1 buď k podávání regorafenibu v dávce 160 mg vždy po tři týdny s následnou týdenní pauzou, nebo do kontrolní skupiny s placebem. „Primárním cílovým ukazatelem bylo to, co zajímá pacienty nejvíce – tedy celkové přežití. Tento parametr byl u regorafenibu 6,4 měsíce, u placeba 5,0 měsíce. Mohlo by se to zdát málo, ale musíme brát v úvahu, že šlo o masivně předléčené pacienty s kompletně vyčerpanými léčebnými možnosti,“ uvedl MUDr. Linke.

Regorafenib předčil placebo i při hodnocení sekundárních cílových ukazatelů: přežití bez progrese onemocnění (1,9 měsíce versus 1,7 měsíce) a celkové kontroly nemoci (41 vs. 15 %). Tato výhoda oproti placebu byla zaznamenána u všech podskupin, stratifikovaných například podle času od diagnózy metastazujícího kolorektálního karcinomu, předchozí protinádorové léčby či počtu předchozích linií léčby – a také přítomnosti mutace K‑ras. „K‑ras status nebyl prognostický ani prediktivní faktor ve vztahu k léčbě regorafenibem,“ upozornil MUDr. Linke.

Při tomto sledování nebyly pozorovány nové či neočekávané závažné nežádoucí účinky nového léku. Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně 3 byly hand‑foot syndrom, únava, průjem, hypertenze a rash. Podle standardizovaných dotazníků regorafenib nezhoršuje kvalitu života oproti placebu.

„Pro pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem, kterým již nemáme co nabídnout, je regorafenib potecinálně dobrou alternativou. Oproti placebu prokázal přínos zejména v prodloužení celkového přežití. Regorafenib je prvním perorálním multikinázovým inhibitorem s průkazem účinnosti v této indikaci. Benefit je prokázán u všech predefinovaných skupin a je na statusu K‑ras nezávislý. Nežádoucí účinky jsou dobře léčebně zvladatelné,“ shrnul MUDr. Linke.

Druhou prezentovanou prací byla studie GRID. Na ASCO ji představil G. D. Demetri z Harvard Medical School v Bostonu a opět šlo o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze 3. Hodnotila účinnost a bezpečnost regorafenibu u pacientů s metastatickým GIST s progresí po léčbě tyrosinkinázovými inhibitory imatinibem a sunitinibem. „Tyto dva léky jsou jediné všeobecně schválené přípravky pro léčbu pokročilého GIST – jestliže selžou, pacienti se ocitají mimo současné terapeutické možnosti – přitom i oni jsou často ve velmi dobrém klinickém stavu,“ popsal východiska této studie MUDr. Linke. Tomuto klinickému hodnocení předcházela menší studie fáze 2 u pacientů s pokročilým GIST po selhání imatinibu a sunitinibu. V ní bylo při podávání regorafenibu dosaženo míry kontroly choroby 79 %, medián PFS byl 10 měsíců a medián celkového přežití nebyl při sledování 8,3 měsíce dosažen.

Do studie prezentované na ASCO bylo zařazeno 199 pacientů s metastatickým/ neresekovatelným GIST progredujícím minimálně po imatinibu a sunitinibu. Po randomizaci bylo 133 z nich léčeno regorafenibem v dávce 160 mg jednou denně, kdy vždy po třech týdnech léčby následovala týdenní pauza. Kontrolní skupina dostávala placebo. Obě skupiny pak měly nejlepší možnou podpůrnou péči. Progrese choroby byla posuzována nezávislým centrálním hodnocením. „Při potvrzení progrese došlo k odslepení. Pacientům na placebu byl nabídnut regorafenib, s progresí na regorafenibu byla i tak možnost další aplikace účinné látky. Takový design je jistě ideální z etického hlediska a výhodný pro pacienty. Reprodukci některý výsledků studie, zejména možnost srovnání celkového přežití v obou ramenech, to logicky výrazně omezuje,“ popsal MUDr. Linke.

Primárním cílovým ukazatelem bylo PFS. Zde analýza prokázala statisticky signifikantně (p < 0,0001) vyšší rozdíl mezi regorafenibem (pět měsíců) a placebem (méně než měsíc). Regorafenib také zlepšuje míru kontroly choroby oproti placebu (70 vs. 6 %) po 12 týdnech. Rovněž zde byl regorafenib favorizován ve všech předdefinovaných podskupinách. Na rozdíl od imatinibu pacienti profitovali z léčby regorafenibem bez ohledu na mutační status KIT exonu 9 a 11.

Ani v této studii se neobjevily nové či neočekávané nežádoucí účinky regorafenibu. Nejčastější toxicitou stupně 3 a více spojené s regorafenibem byl hand‑foot syndrom, hypertenze a průjem. „Regorafenib signifikantně zvyšuje PFS oproti placebu u pacientů s metastatickým GIST po selhání imatinibu a sunitinibu. Má data se stát potencionálním standardem pro tyto pacienty,“ zakončil MUDr. Linke.

Regorafenib by měl být v EU registrován na začátku příštího roku.

Zdroj: Medical Tribune