Non‑adherence pacienta k léčbě diabetu

I u tak osvědčeného léku, jakým bezesporu je metformin, existuje prostor pro inovaci, zejména ve farmakokinetickém smyslu. Pacienti například uvítali jeho formu v tabletách s prodlouženým uvolňováním Glucophage XR, která má méně gastrointestinálních (GIT) nežádoucích účinků díky nižší maximální koncentraci za současného delšího působení. Právě zažívací problémy pacienty s diabetem 2. typu na metforminu často trápí a následně tak přestávají lék užívat. Další pozitivní vlastností přípravku s prodlouženým uvolňováním je možnost podávat jej jednou denně, díky čemuž se významně zvyšuje adherence – všechny tyto vlastnosti mohou zlepšovat výsledky terapie. Pojďme se blíže podívat na téma adherence.

Adherence pacientů k léčbě je významná nejen pro lepší výsledky terapie. Pokud je jí dosaženo, klesá i spotřeba léků, a tím i finanční náklady. Také v diabetologii platí, že se začíná léky první linie a postupně se zvyšují dávky a přidávají léčiva do kombinací. Adherentní pacient se po této škále pohybuje pomaleji a dosahuje lepší kompenzace s použitím jednodušších léčebných schémat, která je následně snazší dodržovat a adherenci si tak udržet. Tím je v neposlední řadě zachována vyšší kvalita života. Uvedený princip ještě více nabývá na významu u polymorbidních nemocných, kteří užívají kromě antidiabetik celou řadu dalších léků. Vzhledem k rozšíření metabolického syndromu, četným komplikacím a průměrnému věku diabetiků 2. typu tvoří polymorbidní osoby významnou část pacientů na perorálních antidiabetikách (PAD). Přitom více současně užívaných léků spolu může interagovat těžko odhadnutelným způsobem a pacientovi tak ve výsledku uškodit.

Obecně nedobrá adherence

Téma adherence pacientů je v diabetologii akcentováno faktem, že ji mají ve srovnání s lidmi s jinými onemocněními velmi špatnou, a to dokonce tak, že se podobá adherenci pacientů s psychiatrickou diagnózou. Možným vysvětlením je fakt, že léčba v krátkodobém horizontu nezlepšuje kvalitu života pacienta, spíše kompenzuje laboratorní hodnoty. Může mít ale naopak řadu nežádoucích účinků. Obávané jsou samozřejmě život ohrožující hypoglykémie, způsobované inzulinovými sekretagogy, v čele s deriváty sulfonylurey. Pro snížení spolupráce ale stačí i nepříjemné otoky vlivem glitazonů anebo GIT potíže u metforminu. Pacienti proto zkoušejí léky vysazovat, a když se necítí po vynechání hůř, nemusejí vidět důvod, proč v léčbě pokračovat. Pokud se pomocí lékové formy povede nežádoucí účinky omezit tak, jako tomu je u metforminu XR, pak bude řada pacientů zůstávat na tak výhodném léčivu po mnohem delší dobu a je zde velká šance, že se díky tomu podaří předejít řadě neurologických, oftalmologických, renálních a dalších komplikací diabetu.

O tom, jak vážná je situace, svědčí i data ze zdravotní pojišťovny v časovém období šesti měsíců, která srovnávají počet léčiv předepsaných vybranou skupinou diabetologů s počtem následně vydaných balení v lékárnách. Ukázala, že si pacienti léky vyzvedávali jen asi v 60 % případů. K 40 % nevybraných léků je navíc ještě potřeba přičíst ty, které pacienti sice vyzvedli, ale následně neužívali.

Chyby na obou stranách

Často se hovoří o adherenci pacienta k léčbě. Na to, jestli se na režimu udrží, má vliv i důvěra lékaře ve vlastní preskripci a ve vhodnost léčebného schématu pro daného nemocného. Lékař je v tom ovlivněn řadou faktorů, včetně osobnosti nemocného, jeho vzdělání či věku a počtu komplikací, kterými trpí. Roli samozřejmě hrají i vlastnosti léčiva, jako je jeho cena, účinnost, interakce, jednoduchost aplikace nebo kontraindikace. Lékař má samozřejmě strach z hypoglykémií a naopak benefitem bývá přídatný efekt, například vliv na tělesnou hmotnost u metforminu.

Na straně pacienta potom záleží na podobných proměnných, důležitá je důvěra v lékaře, ale i počet odborníků, které navštěvuje. Nezřídka dochází k mnohočetné preskripci stejného léčiva pod jiným obchodním názvem. Do popředí jeho zájmu se dostávají také náklady na cestu, složitost aplikace, počty tablet nebo frekvence užívání za den. Také pacient se obává hypoglykémií a může tak snášet lépe léčiva, která tento nežádoucí účinek nevyvolávají.

Lékové interakce jsou problém

V roce 2012 byla na posteru v rámci setkání EASD (European Association for the Study of Diabetes) uveřejněna data z databáze NIS (National Inpatient Sample), která se věnovala srovnání velkého vzorku nemocných s diabetem 2. typu, hospitalizovaných pro těžkou hypoglykémii, s pacienty přijatými do nemocnice z jakékoli jiné příčiny. Studie potvrdila závažnost tohoto stavu – pacienti přijatí pro těžkou hypoglykémii zůstávali v nemocnici o 2,9 dne déle než kontrolní skupina, tedy 7,58 dne (case/fatality rate byla signifikantně vyšší ve sledované skupině – 3,7 oproti 1,92 %); rovněž náklady byly podstatně zvýšené. Tato studie se zabývala pouze případy těžké hypoglykémie, ale už lehká epizoda stačí, aby pacient přestal brát léky, které ji způsobují.

Již zmiňovaným problémem léčby polymorbidních diabetiků 2. typu jsou lékové interakce. Podle dostupných dat nelze u kombinace sedmi a více léků odhadnout, jak se bude výsledná směs chovat. Sedm sice vypadá jako velký počet, ale jen ke kompenzaci metabolického syndromu dostává pacient zpravidla PAD, antihypertenziva, dále přípravky ke korekci dyslipidémií, často v kombinačním režimu. Vhodné je tak volit léky s nízkým interakčním potenciálem. V lékové skupině PAD mezi ně patří metformin a gliptiny, které je dokonce vhodné spolu kombinovat. Naopak sulfonylurea je vysoce interakční léčivo, navzájem se ovlivňuje s více než třiceti běžnými léky.

V práci výzkumné skupiny The Look AHEAD uveřejněné v roce 2013 v New England Journals of Medicine bylo randomizováno 5 142 pacientů s diabetem 2. typu a současnou nadváhou do dvou větví. První byla intenzivně edukována ke změně životního stylu s cílem snížit hmotnost pomocí nízkokalorické diety a cvičení, druhá pak dostávala obvyklou terapii diabetu. Hodnotil se výskyt kombinovaných ukazatelů (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro anginu pectoris). Po uplynulé době sledování (9,6 roku) došlo k významnému snížení hmotnosti i zlepšení kompenzace s výjimkou LDL cholesterolu. Nedošlo ale ke snížení kombinovaného ukazatele, tedy kardiovaskulární morbidity a mortality, a to i přesto, že si sníženou hmotnost sledovaná větev v podstatě udržela. Vysvětlením je, že pacienti sice na začátku skutečně cvičením zvýšili výkonnost, ale po čtyřech letech se jim snížila k výchozím hodnotám. Je tedy jasné, že se jim nedařilo se dlouhodobě zvýšeně pohybovat. To je pro starší pacienty poměrně obtížné, už jenom proto, že v pokročilém věku často pohyb bolí. Na dlouhodobou kompenzaci diabetu díky režimovým opatřením tak nelze u mnoha pacientů spoléhat.

Klíčová role selfmonitoringu

To, jak moc je z hlediska adherence k léčbě diabetu klíčový selfmonitoring, potvrdila celá řada odborných prací. Ukázalo se, že bez ohledu na pacientovu inteligenci klesá glykovaný hemoglobin s více než pěti měřeními glykémie denně o jedno až dvě procenta z celkového množství hemoglobinu. Bohužel ale ani adherence k domácímu měření glykémie není optimální. Ve skupině 700 diabetiků 1. typu, sledovaných na I. interní klinice LF UK a FN Plzeň, používá více než tisíc proužků za rok jen velmi malé procento, většina zůstává na pěti stech kusů za rok. Přitom je dokázáno, že pacienti s častějším měřením mají menší variabilitu glykémie v průběhu dne s nižším výskytem epizod hypoglykémií. Problémem také je, že si pacienti ukázněně měří glykémii dostatečně často před kontrolou u lékaře, ale pokud jsou objednaní až za dlouhou dobu, těžko hledají motivaci. Samostatnou kapitolou je intenzifikovaná léčba inzulinem, která je sice často pokládána za cíl moderní terapie diabetu, ale ukazuje se, že není vhodná pro všechny nemocné, zejména ne pro ty s nízkou adherencí. Když totiž nemocný vynechá jednu nebo i dvě dávky inzulinu v rámci intenzifikované léčby denně, je na tom ve výsledku mnohem hůře, než kdyby dostával terapii pomocí inzulinových mixů, která sice není tak přesně vybalancovaná, ale zato je jednodušší z hlediska aplikace.

Pokud má lék výrazně nepříjemné vedlejší účinky, adherence logicky klesá. To dokazuje například studie z roku 2008, vydaná v časopise Current Medical Research and Opinion, podle které vydržela pro nežádoucí efekty užívat exenatid po tři roky méně než polovina z 527 pacientů. Lék si v této studii vysadili buď sami, nebo dokonce na pokyn lékaře. Nutnost zjednodušení léčebných schémat ukázala například studie z roku 1997, uveřejněná v časopise American Journal of Hypertension. Popsala, že užívat pouze jeden lék denně zvládne více než 70 % nemocných, ale tři léky už méně než polovina.

Metformin stále na výsluní

Po zhodnocení možností léčby pomocí PAD, nejen z hlediska adherence, je i po půlstoletí používání stále na výsluní metformin. Tento lék působí v játrech, kde snižuje glukoneogenezi, a zároveň zvyšuje inzulinovou senzitivitu periferních tkání a tím i vychytávání glukózy z krve, aniž by stimuloval sekreci endogenního inzulinu. Na molekulární úrovni se jeho účinek vysvětluje aktivací AMP aktivované proteinkinázy (AMPK), inhibicí glukagonu přes snížení aktivity proteinkinázy A (PKA) nebo efektem na střevní mikroflóru. Zároveň jako jediné PAD prokazatelně chrání před kardiovaskulárními komplikacemi diabetu, pomáhá snižovat LDL cholesterol a triglyceridy a není spojen s výrazným nárůstem hmotnosti.

Přitom se jedná o léčivo relativně bezpečné. Notoricky známým nežádoucím účinkem, který si zapamatuje už každý medik ke zkoušce z farmakologie, je laktátová acidóza. Přesto se podle řady publikací jedná o efekt vzácný s prevalencí 0,03/1 000 pacientů za rok. Navíc se vyskytuje v podstatě jenom u nemocných s kontraindikacemi a současnou těžkou sepsí. Pokud jsou kontraindikace respektovány a metformin je podán v terapeutickém rozmezí (0,5–3,0 g/den), není nebezpečný. U osob s vyšším věkem a nižším MDRD pod 1 ml za sekundu je vhodné dávku snížit. Z toho vychází i současné doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP, které dovoluje po domluvě lékaře s pacientem použití metforminu i u nemocného ve 3. stadiu renální insuficience, pokud u něj nepředpokládáme náhlou dehydrataci, například při gastroenteritidě. Příkladem takového nemocného může být čtyřicátník s nefrosklerózou.

XR: simplifikace režimu usnadňuje užívání

Nejčastější nežádoucí účinky metforminu pocházejí především z oblasti GIT, zejména průjmy, které se vyskytují u 15–20 % pacientů. Výskyt tohoto efektu výrazně klesá při použití formy s prodlouženým uvolňováním (XR). Před vstupem XR formy na trh se situace řešila postupnou titrací, kdy se ovšem muselo začínat na velmi nízkých dávkách, zatímco u XR formy lze začít na 750 mg. To je důležité nejen proto, že účinek metforminu je značně závislý na použité dávce, ale i z toho důvodu, že simplifikace režimu usnadňuje pacientovi správné užívání přípravku. Farmakokinetickým pozadím nižšího výskytu nežádoucích gastrointestinálních účinků je nižší peak maximální koncentrace za současného delšího působení léku. Všechny tyto vlastnosti formy s prodlouženým uvolňováním významně zvyšují adherenci a zlepšují výsledky terapie.

Adherenci pacienta k léčbě diabetu lze zvýšit správnou komunikací, během které se s ním lékař domluví na osobních prioritách. Někteří nemocní jsou například ochotni více sportovat, ale neumějí se úplně efektivně zbavit dietních chyb. Pak je na místě upravit jim režimová opatření „na míru“. Stejně tak je nezbytné s pacienty mluvit o tom, jak léky fungují, které nežádoucí účinky mohou očekávat a jak jim lze předcházet. Informovaný pacient má mnohem vyšší pravděpodobnost, že bude brát léky správně i že zbytečně léčbu nevzdá, pokud se objeví řešitelné toxické efekty. Výrazné zlepšení adherence, a tím i kompenzace, přináší také častý selfmonitoring a výběr léků s nižším výskytem nežádoucích účinků, včetně hypoglykémie. Ideální je pak podávat všechny léky současně, jednou denně. Tablety s prodlouženým uvolňováním se tak jeví jako velmi výhodné.

Literatura:

1. Timmins P et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44:721–729.

2. Blonde L et al. Curr Med Res Opin. 2004;20:565–572.

3. Paes AHP et al. Diabetes care. 1997;20(10):1512–1517.

4. Donnelly LA et al. Diab Obes Metab. 2009;11:338–342.

5. UKPDS 34. Lancet. 1998;352:854–865.

6. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008:359(15):1577–1589.

7. Raccah D et al. Diabetes Metab Res Rev. 2007;23:257–264.

8. Diabetes Care. Diabetologia. 19 April 2012 (Adapted with permission from: Ismail‑Beigi F et al. Ann Intern Med 2011;154:554).

9. The Look AHEAD research group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369:145–154.

10. Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275–286.

11. Mancia G et al. Am J Hypertens. 1997;10:153S–158S.

12. Singh G. EASD 2012, 628‑P.

13. Howlett, Bailey. Drug Safety. 1999;20:489–503.

14. Lalau, Race. Diab Obes Metab. 2000;2:1–7.

15. Chan et al. Diabetic Medicine 1999;16:273–281.

16. Souhrn údajů o přípravku Glucophage® XR.

Zdroj: Medical Tribune