Neuroprotektiva u CMP – skepse, nebo začátek výzkumu?

Mechanismy působení neuroprotektiv jsou různé, principem je snížení akutního poškození neuronů v ischemickém polostínu nebo v oblasti lemu infarktu – například snížením uvolňování excitačních neurotransmiterů, v důsledku jejichž aktivace dochází k časnému neuronálnímu poškození.

Dalším mechanismem neuroprotektivního účinku je předcházení pochodům spojeným s tzv. reperfuzním poškozením. Ačkoli je vlastní reperfuze jevem příznivým, může přispět k poškození neuronů, a to prostřednictvím řady mediátorů uvolněných z leukocytů zanesených do postižené tkáně po obnově krevního průtoku.

Prevence časného ischemického postižení

Ischémie mozkové tkáně vede k aktivaci receptorů pro excitační aminokyseliny, akumulaci intracelulárního kalcia a uvolnění dalších látek, které způsobí poškození buněk. Neuroprotektiva této skupiny brání uvolnění excitačních neurotransmiterů, a tím přispívají k omezení škodlivého účinku ischémie na buňky. Mezi nejčastěji studované přípravky patří bezesporu antagonisté receptorů NMDA (receptory pro N‑methyl‑D‑aspartát). K nim se řadí například dextrorfan, selfotel či aptiganel. Dextrorfan je nekompetitivní antagonista NMDA, metabolit antitusika dextromethorfanu, který ve studiích bohužel neprokázal příznivý bezpečnostní profil – způsoboval halucinace, agitaci a z interních komplikací vedl k hypotenzi, proto se v klinické praxi neuplatnil. Selfotel je kompetitivním antagonistou NMDA, v klinických studiích však byla při jeho užívání prokázána vyšší mortalita oproti placebu, studie tedy musely být předčasně ukončeny.

Klinické hodnocení aptiganelu bylo taktéž ukončeno z důvodu negativního bezpečnostního profilu. Antagonisté receptorů NMDA tedy neuspěli z důvodu nežádoucích účinků imitujících účinky fencyklidinu, který se váže na obdobné vazebné místo.

Aby tyto „fencyklidinové“ nepříznivé nežádoucí účinky byly potlačeny, do klinických hodnocení se dostávají nepřímí antagonisté NMDA. Váží se na glycinové místo glutamátového receptoru, čímž zabrání v jeho aktivaci. Klinické studie časných fází naznačují, že nežádoucí účinky se skutečně objevily podstatně méně často. Bohužel při průkazu účinnosti se ani po tříměsíční léčbě nepodařilo prokázat příznivý léčebný efekt, proto byly studie s nepřímými antagonisty NMDA ukončeny v roce 2000 a další hodnocení těchto přípravků se již nekonalo.

Další látkou, která působí na receptory NMDA, je magnesium, jehož výhodou je minimum nežádoucích účinků. Působí prostřednictvím zvýšení regionálního krevního průtoku, antagonizace kalciových iontových kanálů a blokování receptorů NMDA. V klinických studií, do nichž byli zařazeni pacienti s infarktem myokardu, byl přípravek dobře tolerován. Ale ve studii s pacienty s akutní ischemickou CMP, kde byl podán intravenózně do 12 hodin po nástupu příznaků, zatím jeho účinnost prokázána nebyla. Další klinické hodnocení v současnosti probíhá (Field Administration of Stroke Therapy – Magnesium Phase III – FAST‑MAG), jeho výsledky se očekávají v nejbližší době.

Modulace non‑NMDA receptorů

Neuroprotektiva působí i přes další receptorové systémy. Například nalmefen, antagonista opioidních receptorů, také inhibuje uvolňování excitačních neurotransmiterů.

Jedná se o látku s minimem nežádoucích účinků, časné studie naznačily příznivý účinek především u pacientů mladších 70 let. Avšak v rozsáhlé studii III. fáze nebyl prokázán příznivý účinek nalmefenu, proto se již další studie neuskutečnily. Dalším hodnoceným přípravkem byl lubeluzol, jehož mechanismus účinku není zcela znám, na zvířecích modelech však prokázal výrazný antiischemický účinek. Lubeluzol zřejmě blokuje sodíkové iontové kanály a snižuje uvolňování oxidu dusnatého – neurotransmiteru generovaného aktivací receptorů NMDA. Ačkoli se zdálo, že nepříliš příznivé výsledky z úvodních studií byly ovlivněny věkem pacientů a různou závažností postižení CNS, ani studie dalších fází jeho účinnost nepotvrdily, a proto již dále hodnocen nebyl.

Agonisté receptorů GABA (receptory pro gama‑aminomáslenou kyselinu – inhibiční neurotransmiter v CNS) taktéž snižují excitační neurotransmisi. V Evropě používaný clomethiazol, krátkodobě účinné sedativum a hypnotikum s antikonvulzivním účinkem, byl hodnocen i v indikaci akutní ischemická CMP. U podskupiny pacientů s rozsáhlým postižením mozku bylo v porovnání s placebem prokázáno více než 37procentní relativní zlepšení, což vypadalo jako nadějný výsledek. Ovšem v rozsáhlé studii III. fáze, do níž bylo zařazeno 1 198 pacientů se závažnější kortikální dysfunkcí, slabostí končetin či poruchami zraku, jeho účinnost potvrzena nebyla.

Dalšími potenciálními neuroprotektivy by mohly být i blokátory kalciových iontových kanálů. Základem jejich působení je zabránění výrazného influxu kalcia do buňky v důsledku ischémie, což by mohlo snížit poškození neuronů. Klinické studie však opět neprokázaly účinnost těchto přípravků. Perorální podávání nimodipinu bylo v klinické studii zastaveno poté, co se u více než 400 zařazených pacientů neprokázal žádný příznivý účinek.

Scavengery volných kyslíkových radikálů

Odlišným mechanismem neuroprotekce je inhibice tvorby a účinku volných kyslíkových radikálů, které vedou k uvolňování kalcia a excitačních neurotransmiterů.

Hodnocen byl například tirilazad, který však ve všech provedených studiích neprokázal příznivý účinek. Ani u dalších hodnocených látek této skupiny (například NXY‑059) se účinnost v porovnání s placebem potvrdit nepodařilo.

Prevence reperfuze

Reperfuze má navzdory příznivému účinku i svou negativní stránku. V důsledku průniku leukocytů do postižené oblasti dojde k paradoxnímu zhoršení mikrocirkulace, tvorbě a uvolnění toxicky působících látek, volných kyslíkových radikálů a cytokinů. Předmětem výzkumu jsou tedy i přípravky, které brání adhezi leukocytů na cévní stěnu, omezují tvorbu volných radikálů nebo podporují obnovu neuronálních funkcí. Výhodou je delší terapeutické okno pro jejich podání.

Antiadhezní protilátky patří mezi přípravky působící ve fázi reperfuze. Monoklonální protilátky blokují intracelulární adhezní molekulu nacházející se v oblasti endotelu, čímž brání nasednutí leukocytů na stěnu cévy. Příkladem je enlimomab (myší monoklonální protilátka), který již byl podán více než 600 pacientů do šesti hodin od nástupu příznaků v intravenózních bolusech, jeho účinnost byla hodnocena oproti placebu. Výsledky však nepřinesly zlepšení – naopak se objevil závažný nežádoucí účinek v podobě zvýšení tělesné teploty, k němuž dochází v důsledku imunitní odezvy organismu na přítomnost myší monoklonální protilátky a který způsobil horší výsledky, než jaké byly pozorovány po podání placeba. Přes tento nepříznivý výsledek studie se lékaři tohoto mechanismu účinku do budoucna nevzdávají.

Další antileukocytární protilátka s názvem Hu23F2G byla hodnocena v rozsáhlé studii III. fáze. Jde o humanizovanou (tedy nikoli myší) monoklonální protilátku, proto se neočekává imunitní odezva organismu jako v případě enlimomabu. Dosud však její účinek nebyl prokázán v klinických hodnoceních s dostatečným počtem pacientů.

Podobný účinek – tedy inhibici adheze leukocytů – mají i tetracyklinová antibiotika. V současné době probíhá studie I. fáze s minocyklinem, o níž nedávno psala i laická periodika, její výsledky jsou netrpělivě očekávány. Další terapeutickou alternativu znamenají protidestičkové protilátky, které inhibují agregaci krevních destiček, čímž zabraňují ischemickému poškození během reperfuze a podporují trombolytický účinek. Abciximab je posuzován ve III. fázi klinických hodnocení, jeho účinnost sice byla prokázána jako statisticky významná, avšak jeho podávání bylo oproti placebu spojeno s vyšším výskytem symptomatických a fatálních hemorrhagických příhod (13,6 procenta vs. 5 procent).

Stabilizace membrány se jeví jako další možnost neuroprotekce v pozdější fázi ischemické kaskády. Přípravek citicolin (exogenní forma cytidin 5‑difosfát cholinu) je látka působící jako mezistupeň syntézy membránového fosfatidylcholinu, která má stabilizující vliv na membránu, redukuje tvorbu volných mastných kyselin během ischémie a zasahuje do biosyntézy buněčné membrány tak, že snižuje tvorbu volných kyslíkových radikálů. Výsledky studie potvrdily jeho bezpečnost, neboť se neobjevily žádné závažné nežádoucí účinky, ale statisticky významnou účinnost se potvrdit nepodařilo. Při detailnějším vyhodnocení však po selekci pacientů se závažnější mírou postižení bylo oproti placebu prokázáno funkční zlepšení. Proto proběhly studie, do nichž bylo zařazeno celkem 1 372 pacientů s vyšší mírou postižení – a po třech měsících léčby citicolinem se podařilo prokázat mírně zvýšenou pravděpodobnost kompletního zotavení pacientů. Další rozsáhlá studie ověřující účinnost citicolinu (International Citicoline Trial on acUte Stroke – ICTUS) je v těchto dnech ve fázi zařazování pacientů.

Dokončení na str. B6

Růstové faktory

Zasáhnout ve fázi neuronálního hojení je podstatou další léčebné strategie – podávání růstového faktoru pro fibroblasty, od nějž se očekává zvýšení rychlosti hojení, a tedy rychlejší obnova funkcí.

Ačkoli je jeho podání spojeno s přechodnou leukocytózou, jinak se zdál být dobře tolerován. Byla proto zahájena velká studie, ale příznivý profil přínosů a rizik se taktéž nepodařilo prokázat.

Z dalších v současnosti hodnocených látek stojí za zmínku albumin (pro své antioxidační vlastnosti a schopnost podpořit průtok krve v oblasti ischemického polostínu), dále aplikace hypotermie – samotné nebo v kombinaci s kofeinem a etanolem –, podávání lovastatinu, vyvíjen je také modulátor astrocytů.

Výsledky všech probíhajících studií jsou s ohledem na skeptické výsledky výše zmíněných klinických hodnocení s napětím očekávány.

Výhled do budoucna – převládne pesimismus?

Jak z prezentovaných údajů vyplývá, poslední desetiletí, pokud jde o klinické studie hodnotící účinek neuroprotektiv, nepřineslo žádné převratné výsledky. Většina studií byla předčasně ukončena pro nedostatečnou účinnost (srovnatelnou, nebo dokonce horší než placebo), další z důvodů bezpečnostních – limitujícím faktorem byly obtěžující nebo závažné nežádoucí účinky. Pesimismus se zdá být o to větší za předpokladu, že všechny studie byly prováděny na podkladě pozitivních výsledků preklinického testování.

Nicméně ischemická kaskáda je u člověka natolik komplexní a složitý proces, že zásah do jediného místa zjevně nevede k úspěšným výsledkům a potvrzení reálné účinnosti. Přesto – nebo právě proto – je zde prostor pro další výzkum. Potenciál řady látek stále zůstává neověřen. Dále je třeba zaměřit se na správné načasování léčby i na definování podskupin pacientů. Další oblastí, kam je třeba zaměřit výzkum, je modifikace molekul s prokázanou účinností, které však byly z výzkumu staženy z důvodů nepřijatelných nežádoucích účinků. Často se úpravou molekuly může dosáhnout odbourání nežádoucích účinků při zachování účinnosti.

Zdá se, že úsilí v ověřování účinnosti dalších látek s potenciálním neuroprotektivním účinkem zatím neslábne. Hudbou budoucnosti by mohl být jakýsi „koktejl“ podávaný co nejdříve po nástupu příznaků, který by zmírnil devastaci mozkové tkáně vlivem ischémie. U většiny neuroprotektivních přípravků se neočekává výskyt závažných nežádoucích účinků, nemělo by tedy vadit jejich podání ještě před ověřením etiologie mozkové příhody zobrazovací metodou, před vyloučením hemorrhagie. Léčebný přístup pochopitelně musí zůstat komplexní a zahrnout standardní farmakologickou léčbu i rehabilitační program. Na nové nadějné neuroprotektivum však zřejmě ještě budeme muset dlouho čekat.

Zdroj: Medical Tribune