Neurologové by volili indukční léčbu

Z Role arbitra a moderátora se ujal profesor MUDr. Jan Mareš, Ph.D., z Neurologické kliniky Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci. A za jakého stavu nastupovali přednášející před odborné publikum? V úvodním hlasování se téměř 57 procent z nich vyslovilo pro indukci a úkolem přednášejících bylo buď tento koncept obhájit, nebo získat další hlasy pro eskalaci.

Eskalace léčby RS: bezpečnost a cena

Argumenty podporující eskalaci léčby si bylo možné vyslechnout od prim. MUDr. Marty Vachové z Neurologického oddělení s RS centrem Nemocnice Teplice. „Koncepci eskalace nepovažuji za starou, protože stále přibývají nové léky a doporučené postupy se tomu adekvátně mění a rozšiřují,“ řekla v úvodu primářka Vachová. Připomněla, že biologická léčba pacientů s RS je indikována v okamžiku, kdy pacient prodělal CIS (klinický izolovaný syndrom) a první ataka byla natolik závažná, že bylo nutné nitrožilně aplikovat kortikoidy, pacient měl nález na MRI a byla provedena lumbální punkce. Z dat registru REMUS je zřejmé, že dnes se léčba biologiky zahajuje opravdu časně a průměrná doba od prvních symptomů RS do zahájení terapie biologiky se stále zkracuje. V roce 2013 činila 7,3 měsíce, v roce 2016 jen 2,9 měsíce. Při rozhodování o vhodné léčbě je třeba vzít v úvahu, že RS postihuje především mladší pacienty ve věku 20 až 40 let a je třikrát častější u žen. Při výběru optimálního přípravku je tedy nutné zohlednit i případnou graviditu. V rámci eskalační terapie se léčba zahajuje některým z injekčních léků první linie (interferon beta‑1a, interferon beta‑1b, peginterferon, glatiramer acetát). Přípravky první linie mají minimálně třicetiprocentní účinnost, tedy na léčbě je stabilní třetina pacientů, přičemž efektivita interferonů a glatiramer acetátu je srovnatelná. Na základě dlouhodobé zkušenosti jsou jejich nežádoucí účinky známé a dobře managovatelné a před plánovaným těhotenstvím se nemusejí vysazovat. Náklady na léčbu činí cca 18 000 Kč za měsíc. Další přípravek první linie je perorálně podávaný teriflunomid. Je alternativou pro ženy, které již nechtějí otěhotnět. Pokud pacientka při léčbě otěhotní, musí absolvovat očišťovací kúru, stejně tak pokud se objeví nežádoucí účinky. Účinnost a cena léku jsou srovnatelná s ostatními léky první linie. „Na perorální léky druhé – nebo, jak se také označují, jedenapůlté – linie můžeme přejít v okamžiku, kdy pacient není na stávající léčbě kompenzován. Léčbu eskalujeme po prvním středně těžkém či těžkém relapsu. Oba přípravky jsou účinnější než léky první linie, ale vyznačují se závažnějšími nežádoucími účinky, včetně možných smrtelných komplikací, a také omezením v případě plánované gravidity. Pokud je pacient dostatečně compliantní, pohybuje se efektivita léčby kolem 54 procent. Účinnost dimetylfumarátu a fingolimodu na redukci relapsů je srovnatelná. Vedlejší účinky dimetylfumarátu jsou dobře managovatelné, ale pro některé nemocné mohou být obtěžující zejména gastrointestinální potíže. Je třeba ho vysadit měsíc před plánovaným otěhotněním. Při zjištění závažné lymfopenie je nutné lék vysadit. Fingolimod má jiné spektrum nežádoucích účinků než předcházející biologika. Z důvodu možného vzniku kožní malignity je třeba upozornit zejména na pravidelné dermatologické kontroly. Jako potenciální teratogen se doporučuje vysadit dva měsíce před plánovanou graviditou. Před zahájením terapie musí nemocný absolvovat oční a interní vyšetření včetně Holterova EKG monitoringu a test protilátek proti viru Varicella zoster. Náklady na léčbu léky jedenapůlté linie činí kolem 35 000 Kč měsíčně,“ konstatovala primářka Vachová.

Do druhé linie vysoce účinné léčby řadíme monoklonální protilátky natalizumab a alemtuzumab, obě podávané intravenózně. Jsou hrazeny tehdy, když navzdory léčbě nejméně jedním přípravkem první linie nedošlo k poklesu počtu relapsů pod dvě ataky ročně, nebo u pacientů s rychle progredující remitentní‑relabující RS. Není třeba je vysazovat v případě plánování gravidity, ale jejich nežádoucí účinky jsou významnější. Efektivita natalizumabu dosahuje 68 procent, rizikem je však vznik progresivní multifokální leukopatie (PML), kdy může dojít k závažné invalidizaci i smrti pacienta. Pokud deeskalujeme na přípravek nižší linie, může dojít k reboundu aktivity po vysazení. Léčba natalizumabem stojí 40 000 Kč měsíčně. Alemtuzumab prokázal proti vysoce dávkovanému interferonu efektivitu 54 procent. Má tři závažné nežádoucí účinky, kterými jsou idiopatická trombocytopenie, autoimunitní tyreopatie a Goodpastureův syndrom, proto je nutné pacienty pravidelně monitorovat. Za léčbu alemtuzumabem ročně zaplatí plátci péče jeden milion korun. „Po podání biologik první linie s velkou pravděpodobností nedojde k invalidizaci nemocného z důvodu nežádoucích účinků, eskalace je proto bezpečnější koncept, zejména když si uvědomíme, že zatím nejsme v okamžiku CIS schopni predikovat vývoj RS. Musíme ovšem včas zachytit zvyšující se aktivitu RS a okamžitě eskalovat s vědomím, že jsme pro nemocného udělali maximum v linii předchozí. Nezapomeňme, že cesta zpátky, zejména po podání natalizumabu, je obtížná,“ vzkázala publiku primářka Vachová.

Indukční léčba RS: vysoká účinnost, dlouhodobá stabilizace a adherence

Důvody pro volbu konceptu indukce přednesl MUDr. Marek Peterka z Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Plzni. „Musíme vycházet z toho, co o RS víme, a to je fakt, že toto autoimunní zánětlivé onemocnění vede k demyelinizaci a axonální ztrátě již v samém začátku. Axonální ztráta je úzce spojena s disabilitou a invalidizací nemocných, měli bychom ji tedy co nejvíce eliminovat,“ zahájil své sdělení MUDr. Peterka. K posouzení tíže invalidizace RS slouží škála EDSS s několika milníky. Tím prvním je EDSS 3, kterou můžeme považovat za středně těžkou invaliditu. Dalším milníkem je EDSS 6, představující již invaliditu těžkou, kdy pacient je schopen s jednostrannou oporou ujít víc než 100 metrů. Práce, jejímž autorem je E. Leray, ukazuje, že trvání první fáze od začátku onemocnění do dosažení EDSS 3 je velmi heterogenní, závislá na řadě faktorů. Druhá fáze progrese do dosažení EDSS 6 je velice obtížně ovlivnitelná a je pro všechny typy RS velmi podobná. V této studii trvala přibližně pět a půl roku. Stejné výsledky a dvě fáze progrese disability popisují i jiné studie. „Z mého pohledu je nevýhodou konceptu eskalace relativně nízká účinnost léků první linie. Eskalace je možná až při selhání léčby, tedy při relapsu, který může nechat reziduum, díky němuž může pacient dospět až do EDSS 3, což negativně ovlivní jeho prognózu. Eskalace byla studována jen v několika málo studiích a de facto nemůžeme hovořit o medicíně založené na důkazech. Tento koncept vychází z empirie a bezpečnostních profilů jednotlivých léků,“ řekl MUDr. Peterka. Upozornil na to, že natalizumab, lék řazený nyní mezi léčbu druhé linie, navodil během dvou let v registrační studii AFFIRM u naivních pacientů remisi u 37 procent nemocných, na rozdíl od placeba, kde to bylo jen sedm procent. Natalizumab dnes již má data dlouhodobé účinnosti. Po sedmi letech v souboru pacientů sledovaném Prosperinim a spol. splňovalo 34 procent pacientů koncept NEDA (No Evidence of Disease Activity), což je v podstatě kompletní remise. Pozitivní data z registrační studie existují i pro alemtuzumab, který byl srovnáván s vysoce dávkovaným interferonem beta. Publikovaná data ukazují v jednotlivých letech pětiletého sledování dosažení NEDA u více než 60 procent nemocných. Studie fáze II u stejného léku dokonce prokazuje zlepšování klinického stavu hodnoceného škálou EDSS. „Máme‑li dvě velmi účinná biologika a současně víme, že potřebujeme ovlivnit stav pacienta dříve, než jeho invalidita dosáhne hodnoty EDSS 3, k čemuž může dojít i po jednom relapsu, je logické zahájit léčbu těmito léky co nejdříve. V případě intolerance nebo nedostatečného efektu je třeba zvážit switch mezi natalizumabem a alemtuzumabem a deeskalovat až v případě další intolerance. Výhodou deeskalace je vysoká účinnost, dlouhodobá stabilizace a adherence. Výhodou eskalace je jednoznačně bezpečnost a cena, navíc eskalace má větší oporu v úhradové vyhlášce,“ sdělil MUDr. Peterka.

Druhé hlasování sice ubralo konceptu indukce několik hlasů, přesto by se pro ni rozhodlo 55 procent posluchačů. Hlasování poté zhodnotil profesor Mareš slovy: „Jsem tomuto výsledku rád, protože i já se názorově kloním spíše ke konceptu indukce. To stěžejní je, abychom vždy a s maximální odpovědností dokázali pro indukční koncept léčby vybrat správné pacienty s vysokou aktivitou onemocnění. Úhradová kritéria zohledňují i indukční koncept léčby a při výběru optimální léčby musíme upřednostňovat medicínskou indikaci před otázkou úhrady, ta by měla být vždy až druhořadá.“

Zdroj: MT