Neprávem opomíjená účinnost lokálních NSA

V rámci XL. výroční konference Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP ve Zlíně 12. listopadu 2021 seznámila MUDr. Olga Šléglová z Revmatologického ústavu Praha účastníky s možnostmi a výhodami lokálního podávání nesteroidních antirevmatik (NSA).

V současné době se revmatické choroby dělí až na 200 různých diagnóz, takže vyšetření a diagnostika revmatologa jsou pro každého pacienta a jeho chorobu zásadní. Revmatické choroby rozdělujeme na zánětlivá onemocnění pohybového aparátu a na onemocnění degenerativní. V případě zánětlivých revmatických onemocnění se jedná o autoimunitní choroby postihující většinou mladší část populace. Projevuje se zde zásadní autoimunitní odchylka, na jejímž základě dochází k zánětu v jednotlivých kloubech. Pro tuto skupinu onemocnění je k dispozici velmi účinná léčba, takže včasné nasazení medikace často vede k zabránění progresi onemocnění na rozdíl od poměrně složité problematiky léčby degenerativních onemocnění, kde jednoznačně účinná kauzální léčba dosud není k dispozici.

Jelikož většina chorob v revmatologii je doprovázena právě bolestí, patří NSA k základní skupině léků používaných v ordinaci revmatologa. Jejich velkou výhodou je rychlá a účinná úleva od bolesti doprovázená protizánětlivým působením. Naopak nevýhodou NSA zůstávají jejich četné nežádoucí účinky, jako je vliv na GIT ve formě vředů a zhoršení renálních funkcí. NSA mohou zvyšovat riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění a riziko hepatotoxicity.

Zatímco perorální NSA jsou dnes obecně uznávanou skupinou s vysokou účinností, u lokálních NSA je jejich dostatečná účinnost stále mírně zpochybňována. Přesto může mít volba lokální formy NSA v konkrétních případech své nesporné výhody. Je ovšem potřeba správně volit konkrétní druh lokálního NSA a správně léčbu načasovat.

Co říkají klinické studie

Jak si tedy stojí perorální a lokální NSA v přímém porovnání? Dvě velké recenze známé a prestižní Cochraneovy databáze z let 2015 a 2016, kam byly zařazeny všechny klinické studie, které mají dostatečnou úroveň a sílu klinických dat, prokázaly, že u akutní muskuloskeletální bolesti nebyl významný rozdíl mezi perorálními a lokálními formami NSA. Většina zařazených studií byla provedena u pacientů s osteoartrózou kolene.

Nutno je přitom brát v úvahu nežádoucí účinky jednotlivých forem NSA. Velkou výhodou lokálních NSA proti celkovým NSA je dosahování velice nízkých sérových koncentrací, které nepřekračují 5–10 procent průniku do systémového řečiště. Lokální NSA tak prakticky nemají systémové nežádoucí účinky. Pokud se nežádoucí účinky lokálních NSA objeví, jsou to nejčastěji pouze mírné lokální kožní reakce. Navíc tento rozdíl nebyl proti placebu statisticky významný. Příznivý profil nežádoucích účinků, a tedy bezpečnost, je jedním z rozhodujících důvodů, proč jsou pro léčbu bolesti u revmatických onemocnění doporučována právě lokální NSA.

Která lokální NSA jsou nejvhodnější?

Pro volbu konkrétního lokálního NSA je důležitá jeho potence neboli schopnost blokovat COX‑2 a dále penetrace, tj. průnik k místu požadovaného účinku. Podstatným faktorem je rovněž hodnocení klinické účinnosti čili klinické studie, které podporují dané NSA a jeho konkrétní formu podání. Z běžně dostupných lokálních NSA je potence, hodnocená inhibiční konstantou IC50, nejpříznivější pro diklofenak (0,038 mM), dále pro ketoprofen (2,9 mM) a nakonec pro ibuprofen (7,2 mM). Diklofenak je tudíž 190× potentnější než ibuprofen (Rao P, Knaus EE, J Pharm Pharm Sci 2008).

Penetrace konkrétního NSA neboli jeho schopnost proniknout kůží do cílových oblastí v dostatečném množství závisí na velikosti molekuly účinné látky (menší molekuly mají lepší průnik), na kyselosti léčiva, na vazbě na bílkoviny (vyšší vazba na bílkoviny znamená vyšší koncentraci látky v místě zánětu) a na tzv. rozdělovacím koeficientu (rozpustnost ve vodném lipofilním prostředí a v tucích) (viz tabulku).

Porovnání jednotlivých lokálních forem NSA může sloužit jako pomocné vodítko pro volbu konkrétního léčiva. Důležitá pro každé NSA je však jeho správná aplikace, tj. podání dostatečné dávky, dostatečně dlouhé tření alespoň 45 sekund. Klíčový je i nosič aktivní látky, který může být ve formě masti, krému, gelu, spreje nebo náplasti. Zdá se, že ideální formu podání lokálních NSA představují gely. Samotná aplikační forma lokálního NSA může až několikrát zvýšit penetraci účinné látky do požadovaného místa, a její volba je proto velmi důležitá.

Dalším sledovaným parametrem u léčivých přípravků je parametr NNT (number needed to treat), což je číslo udávající počet pacientů, kteří musejí být daným lékem léčeni, aby bylo dosaženo pozitivního účinku alespoň u jednoho z nich. „Ideální lék by měl mít NNT roven 1 a další léky se snaží tomuto ideálnímu stavu alespoň přiblížit,“ dodala MUDr. Šléglová. Ukazuje se, že obecně mají nejnižší, a tedy nejpříznivější hodnotu tohoto parametru lokální NSA v podobě gelů. Pro akutní revmatická onemocnění se jeví jako nejvhodnější přípravek diklofenak ve formě emulgel (NNT = 1,8) a pro chronická revmatická onemocnění vychází jako nejvhodnější ketoprofen (NNT = 6,9) (Derry S et al., Cochrane database Syst Rev, 2015 a 2016). Zde je patrný poměrně velký rozdíl v míře efektu mezi léčbou akutních a chronických obtíží. Uvedený rozdíl je dán především diskomfortem pacientů při dlouhodobé aplikaci lokálních NSA.

Lokální NSA jsou vhodná především na akutní potíže

Jak je zřejmé, použití lokálních NSA přináší svůj velký benefit zvláště u akutních revmatických onemocnění, jako jsou lokalizované formy mimokloubního revmatismu (tendinitidy, periartritis humeroscapularis) nebo tupá poranění (namožení, kontuze kotníku, svalová poranění).

U chronických revmatických onemocnění byla účinnost jednoznačně prokázána pouze u bolesti při osteoartróze, a to převážně kolene. Neexistují klinické studie s použitím lokálních NSA u zánětlivých autoimunitních onemocnění, kde se dostatečný efekt léčby těchto přípravků ani nepředpokládá. Obdobně nebyl prokázán efekt lokálních NSA ani u chronických bolestí zad. NSA nejsou indikována ani u neuropatické bolesti.

Co říkají mezinárodní doporučení

Jak americká doporučení ACR (2019), tak i mezinárodní doporučení OARSI (2019) pro léčbu osteoartrózy souhlasně a důrazně doporučují jako první volbu lokální NSA při osteoartróze kolene.

Evropská doporučení ESCEO (2019) zvolila poněkud jiný přístup zavedením čtyř postupných terapeutických kroků:

• 1. krok – Základní léčba

• Fyzioterapie (ortézy, vložky, hole, mechanoterapie, vodoléčba)
• Farmakoterapie (perorální SYSADOA, lokální NSA, paracetamol)

• 2. krok – Pokročilá farmakoterapie

• NSA, injekce kyselina hyaluronové i.a., glukokortikoidy i.a.

• 3. krok – Poslední farmakologický pokus

• Slabé opioidy (tramadol, dihydrokodein) nebo duloxetin

• 4. krok – Terminální stadium

• Chirurgická léčba, při kontraindikaci opioidy

Poselství lokálních NSA

Lokální NSA mají podobnou účinnost jako perorální. Jejich značnou výhodou jsou minimální systémové nežádoucí účinky, neboť sérové koncentrace léků po lokální aplikaci zůstávají nízké. Téměř jediným nežádoucím účinkem lokální aplikace NSA zůstávají lokální kožní reakce. Lokální NSA mají jednoznačně příznivý efekt u akutních revmatických onemocnění.

Diskutabilní stále zůstává jejich použití u chronických revmatických bolestí, kde je lokální a dlouhodobá aplikace složitější jak pro pacienta, tak i pro udržení celkových terapeutických dávek léčiva. Proto použití lokálních NSA u chronických revmatických onemocnění přináší statisticky významnou úlevu pouze při bolesti u osteoartrózy kolene. Tato indikace je schválena evropskými, americkými i mezinárodními doporučeními. Uvedená síla doporučení citovaných organizací se opírá především o bezpečnost podávání lokálních forem NSA. Pokud však jejich analgetická účinnost není dostatečná, je nutné použít jiné léky a formy do kombinační léčby.