Nejdůležitější informace z 18. Jedličkových dnů

Rádi bychom upozornili na nejpodstatnější prezentace.

Nové doporučené postupy

Evropští neurologové netrpělivě očekávají nové doporučené postupy, které měly být uveřejněny již v lednu 2017. Podle prof. Evy Havrdové (1. LF UK a VFN, Praha) je důvodem právě probíhající registrační řízení nových léků, protože nové guidelines se věnují především léčbě RS. Ze světového trendu připomněla prof. Havrdová návrat vyšetření likvoru do doporučených postupů diagnostiky (u nás je nikdy neopustilo) a vymezení klinicky izolovaného syndromu (CIS) na první klinickou ataku (i bez provedení MRI). Nové postupy budou zahrnovat i algoritmus léčby těhotných s vysokou aktivitou choroby, kladou důraz na průběžnou monitoraci MRI léčených pacientů a velmi pečlivé poučení pacienta. Do českých doporučených postupů bude oproti stávající podobě doplněno: management onemocnění s ohledem na graviditu, léčba dětí mladších 16 let, nová kritéria pro neuromyelitis optica a neuromyelitis optica spectrum disorders a no disease activity (NEDA) jako hlavní cíl léčby.

Budoucnost terapie RS?

Profesor Heinz Wiendl (Münster, Německo) shrnul nejnovější vědecké poznatky o imunologických mechanismech léčby RS, přičemž řekl, že budoucnost bude zřejmě patřit léčbě s deplecí B lymfocytů. Neopomněl však zdůraznit, že potřebujeme spolehlivý biomarker, který by hned zpočátku predikoval, jaký průběh bude RS mít. Vysoce účinné léky by měly být používány v těch případech, kdy pro ně je opodstatnění, protože mají více nežádoucích účinků, a to i smrtelných. Známe dlouhodobou bezpečnost injekčních léků první linie, ale u nových léků tato data postrádáme. Zatím není známo, jaké důsledky bude mít opakovaná depleční léčba, není dostatek zkušeností se sekvenční terapií. Primárním cílem neurologů při léčbě RS je co možná nejefektivněji zastavit či zpomalit progresi onemocnění při volbě takového přípravku, který je pacientem akceptován.

Neurofilamenta – možný prediktivní biomarker

Docent Pavel Štourač (FN Brno) představil význam neurofilament jako možného biomarkeru poškození nervové tkáně. Jde o částice bílkovinné povahy, které byly součástí cytoskeletu před rozpadem buňky. Recentně byly již publikovány práce, které shrnují význam nebo předpokládaný význam neurofilament pro klinickou praxi. Bylo prokázáno, že u pacientů s CIS vyšší koncentrace neurofilament v mozkomíšním moku znamená vyšší riziko konverze v RS. Koncentrace neurofilament korelovaly s nálezem na magnetické rezonanci, co se týče mozkové atrofie.

Stratifikace rizika PML

Hlavním tématem prezentace primářky Eleonory Klímové (Prešov, Slovensko) byla stratifikace rizika progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) podle výskytu protilátek proti JCV s ohledem na dřívější imunosupresivní terapii a délku léčby natalizumabem. Ve své přednášce dospěla k závěru, že ne u všech pacientů došlo v průběhu léčby natalizumabem ke zvýšení titru protilátek proti JVC. Pravým uměním však je předvídat a vystihnout správný čas, kdy léčbu natalizumabem ukončit, tedy dříve než pacient dostane PML.

Možné důsledky léčby alemtuzumabem?

Pavel Hradílek (FN Ostrava) představil případ pětatřicetileté ženy s relaps‑remitentní formou RS, která splnila indikační kritéria pro terapii alemtuzumabem. Asi týden po první kúře se dostavily klinické potíže: úbytek svalové síly, zhoršení EDSS ze 4 na 6. Nedochází k očekávanému prudkému poklesu lymfocytů, jejich počet klesá zvolna. Nález na MRI je stabilní, klinický stav se horší. Diagnóza byla nakonec po několika měsících uzavřena jako akutní motorická axonální neuropatie (AMAN), což pravděpodobně není důsledek léčby alemtuzumabem; k objevení AMAN mohlo dojít v důsledku infekce při imunosupresi.

AAN 2017: Zaostřeno na adherenci a perzistenci

Pro management chronických onemocnění, roztroušenou sklerózu nevyjímaje, je klíčová adherence pacienta k léčbě, a to s ohledem na redukci výskytu relapsů a dalších klinických komplikací. Zhodnotit dodržování terapie, konkrétně subkutánně podávaného glatiramer acetátu v dávce 40 mg/ml 3× týdně (GA40) a perorálně podávaných léků modifikujících chorobu (DMT), bylo cílem práce Trenzové et al., publikované na letošním výročním setkání American Academy of Neurology.

Tato retrospektivní analýza údajů z reálné klinické praxe získaných z rozsáhlé americké národní databáze zahrnula 358 dospělých pacientů s relaps‑remitentní formou roztroušené sklerózy léčených GA40 a 1 170 pacientů léčených fingolimodem, teriflunomidem či dimetyl fumarátem, kteří byli sledováni po dobu šesti měsíců. Adherence byla zjišťována ve dvou parametrech – „medication possession ratio“ (MPR) a „proportion of days covered“ (PDC), navíc byla využita logistická regrese pro MPR ≥ 0,8 a PDC ≥ 0,8, neboť tato hodnota vyjadřuje dobrou adherenci k léčbě. Pokud jde o perzistenci, ta byla měřena počtem dnů od zahájení léčby do jejího prvního přerušení, tedy do vynechání léku po dobu minimálně 30 dnů.

Přípravek GA40 umožňuje významně déle setrvat v léčbě a méně často ji přerušovat

Co se týká demografických a klinických charakteristik souboru, pacienti léčení GA40 měli nižší průměrný věk (42,1 roku versus 44,4 roku; p < 0,001), častěji byli alespoň jednou hospitalizováni v důsledku roztroušené sklerózy (14,3 % versus 9,1 %; p = 0,005) a s terapií jejich onemocnění byly spojeny nižší průměrné náklady (4 459 USD versus 6 262 USD; p = 0,003). Naopak žádné statisticky významné rozdíly nebyly zaznamenány v počtu relapsů a v počtu dříve indikovaných léků modifikujících chorobu.

Analýza dále prokázala, že v porovnání s perorálními DMT vykázala skupina léčená GA40 lepší adherenci – průměrná hodnota MPR činila 0,87 versus 0,9 (p = 0,005), přičemž MPR ≥ 0,8 dosáhlo 66,8 % versus 76 % nemocných (p < 0,001), a průměrná hodnota PDC představovala 0,75 versus 0,8 (p = 0,004), rozdíly v PDC ≥ 0,8 nebyly statisticky významné. Adjustované výsledky regresní analýzy rovněž ukázaly, že pravděpodobnost dosažení MPR ≥ 0,8 byla u nemocných léčených GA40 o 60 % vyšší (OR 1,6; p < 0,001). Tito pacienti také měli delší perzistenci na terapii v porovnání s těmi, co byli léčeni perorálními DMT, průměrně 149,5 dne versus 140,4 dne (p = 0,008). Mezi oběma rameny nebyly během šestiměsíčního sledování zjištěny žádné významné rozdíly v četnosti přerušení léčby, ačkoli při podávání GA40 k němu došlo méně často (29,1 % versus 33,6 %; p = 0,1).

V souladu s dřívějšími údaji tedy bylo potvrzeno, že pacienti s relaps‑remitentní formou roztroušené sklerózy léčení GA40 lépe dodržují terapii během šesti měsíců po jejím zahájení oproti těm, kterým jsou podávány perorální DMT.

Zdroj: Trenz H, Liassou D, Wolbeck R, Iyer R, Wu Y. Comparison of Adherence and Persistence to Glatiramer Acetate 40 mg/mL Three‑Times Weekly Subcutaneous Injections Versus Oral Therapies in Multiple Sclerosis. The American Academy of Neurology 2017 Annual Meeting, P366.

AAN 2017: Zaostřeno na těhotenství

Roztroušená skleróza často postihuje ženy ve fertilním věku – zatímco se nepředpokládá, že by samotné onemocnění bylo asociováno se zvýšeným výskytem komplikací v těhotenství, o dopadu terapie existují pouze limitovaná data. Americká práce Barucha et al., prezentovaná na American Academy of Neurology 2017, zjišťovala bezpečnost podávání glatiramer acetátu (GA) u těhotných pacientek v porovnání s běžnou populací.

Glatiramer acetát má konzistentní a příznivý bezpečnostní profil s celkovou expozicí více než 2 miliony pacientoroků. Australské, kanadské, japonské, evropské, americké a nově i evropské guidelines umožňují indikaci tohoto léku během gravidity, pokud klinický stav matky zcela jasně vyžaduje terapii nebo pokud přínos pro matku převáží riziko pro plod.

Za 20 let více než 8 000 těhotných léčených GA

Ve studii byly využity údaje z globální farmakovigilanční databáze společnosti Teva za období 1996–2015, která poskytla informace o bezpečnosti léčby GA v dávce 20 mg/ml denně u těhotných žen – a to jak z klinických studií, tak z vyžádaných nebo jiných hlášení či kazuistik. Data o vrozených anomáliích a ztrátách těhotenství byla porovnána s referenčními údaji z databází Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Spontánní potrat byl definován jako samovolné ukončení těhotenství s vypuzením embrya či plodu před 22. týdnem těhotenství nebo s hmotností plodu nižší než 500 gramů. Za narození mrtvého dítěte, ev. intrauterinní smrt či zánik plodu bylo považováno jeho úmrtí po 22. týdnu gravidity. Z 8 203 případů těhotenství zahrnutých ve farmakovigilanční databázi (více než 88 % případů vyžádaných) bylo 2 061 sledováno prospektivně. Expozice GA u nich byla potvrzena alespoň v prvním trimestru.

Glatiramer acetát nezvyšuje riziko potratu ani vrozených abnormalit

Ke ztrátě těhotenství, tedy k narození mrtvého dítěte, spontánnímu potratu nebo zániku plodu, došlo v dané podskupině u 11 % žen, plánovaně byla gravidita ukončena u 3 % a méně než procento pacientek prodělalo ektopické nebo molární těhotenství. Citlivost na teratogeny a riziko malformací jsou maximální během organogeneze, tedy v průběhu 3.– 8. embryonálního týdne. analyzovaných případů těhotenství bylo 99 % vystaveno GA právě pouze během prvního trimestru nebo po něm,jen 23 pacientek bylo léčeno výlučně až po prvním trimestru. Ukázalo se, že ze 1 754 živě narozených dětí měla o něco více než 2 % vrozené abnormality – tento výsledek odpovídá podílu hlášených případů u normální americké populace, jak vyplývá z údajů MACDP (3 %). Stejně tak celková míra ztracených těhotenství u žen, které dostávaly GA, nebyla vyšší v porovnání s daty CDC (11 % versus 17 %) – daný trend byl konzistentní napříč všemi věkovými kategoriemi vyjma 40–44 let. U obecné populace je známo, že počet spontánních potratů postupně narůstá od 30. roku, nejvýrazněji pak právě po dosažení věku 40 let, což se potvrdilo i u pacientek léčených GA. Je tedy pravděpodobné, že je tento jev způsoben spíše věkem matky v těhotenství než expozicí léku. Podrobné výsledky ukazuje tabulka.

DOSUD NEJVĚTŠÍ PUBLIKOVANÝ SOUBOR

Jak uvádějí autoři závěrem své práce, v současnosti se jedná o největší publikovaný soubor dat zaměřený na užití léků modifikujících chorobu u těhotných žen s roztroušenou sklerózou. U pacientek léčených glatiramer acetátem ještě před otěhotněním nebo až po něm nebylo zaznamenáno zvýšené riziko ztráty plodu, malformace či fetální toxicity ve srovnání s běžnou populací.

Zdroj: Baruch P, Melamed‑Gal S, Kolodny S, Neudorfer O. Pregnancy Outcomes in Patients with Multiple Sclerosis Exposed to Branded Glatiramer Acetate. The American Academy of Neurology 2017 Annual Meeting, P365.

AAN 2017: Zaostřeno na prediktory disability

V současnosti zatím neexistuje shoda v tom, jak nejlépe sledovat odpověď na léčbu relaps‑remitentní formy roztroušené sklerózy a jaká úroveň aktivity onemocnění je příčinou nedostatečné efektivity terapie. Cílem post hoc analýzy Alexanderové et al., která byla představena na American Academy of Neurology 2017, bylo identifikovat prediktory progrese disability po šesti měsících s využitím dat ze studie GALA.

Do multicentrické randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III GALA bylo zahrnuto více než 1 400 nemocných s relaps‑remitentní formou roztroušené sklerózy, kteří byli v poměru 2 : 1 randomizováni k podávání glatiramer acetátu v dávce 40 mg/ml třikrát týdně (GA40), nebo placeba po dobu 12 měsíců. Terapie GA40 vedla k významnému snížení roční míry relapsů a MR aktivity ve srovnání s placebem a pouze u 4,5 % pacientů dospělo do stadia progrese choroby během jednoho roku. Jedinci, kteří dokončili zaslepenou fázi studie, mohli dále pokračovat ve dvouleté otevřené extenzi a mohli být zařazeni do post hoc analýzy Alexanderové et al. – a to na základě potenciálních prediktorů disability, tedy výskytu relapsů (skóre EDSS, neurologické posouzení) nebo MR aktivity (GdE T1 léze, nově vzniklé nebo zvětšující se T2 léze). Z celkového počtu 1 253 pacientů vstupujících do otevřené fáze studie bylo 1 247 vhodných k zařazení do post hoc analýzy. Základní demografické a MR charakteristiky byly u nemocných, kteří pokračovali v podávání GA40, a u těch, kteří na tuto léčbu přešli z placeba, podobné. Průměrný věk se pohyboval kolem 37–38 let, přibližně dvě třetiny tvořily ženy, průměrná hodnota skóre EDSS byla 2,8 a doba do nástupu prvních symptomů nemoci téměř 8 let. Pacienti prodělali zhruba 2 exacerbace v období dvou let před zařazením do studie.

Prevence relapsů ukazatelem nižší disability

Z výsledků analýzy vyplynulo, že během zaslepené i otevřené fáze studie byla celkově zaznamenána nízká míra progrese disability potvrzená po šesti měsících – v 11 % případů u skupiny, která pokračovala v terapii GA40, a ve 13 % skupiny, která přešla z placeba (HR 0,76). Dále se ukázalo, že pacienti léčení GA40 v zaslepené fázi měli v porovnání s těmi na placebu vyšší pravděpodobnost, že budou bez relapsu (OR 1,72; výraznější efekt mezi 2.–12. měsícem, tedy po vyloučení časné aktivity onemocnění, s OR 1,8), bez MR aktivity (OR 1,44; výraznější efekt mezi 6. a 12. měsícem s OR 1,75) a že v prvním roce splní kritéria NEDA‑3 (OR 1,59; větší efekt mezi 6.–12. měsícem s OR 1,77). Pokud se týká prediktorů disability, bylo prokázáno, že jedinci, kteří byli v zaslepené fázi studie bez relapsu, měli během dvouleté extenze nižší riziko progrese disability potvrzené po šesti měsících (HR 0,66). Podobný, i když méně výrazný trend byl pozorován také u pacientů bez MR aktivity (HR 0,85). Nemocní, kterým byl podáván GA40 a již během zaslepené fáze studie u nich došlo k relapsu onemocnění, vykazovali otevřené fázi podobné riziko zhoršení disability po šesti měsících v porovnání s těmi, kteří dostávali placebo a zrelabovali. Autoři analýzy tedy shrnují, že prevence relapsů v prvním roce léčby GA40 může být lepším prediktorem nízkého rizika šestiměsíční progrese disability než prevence GdE T1 lézí anebo nových či zvětšujících se T2 lézí. Tyto výsledky podporují předchozí pozorování, že klinická aktivita může být lepším ukazatelem zhoršení nemoci než MR aktivita.

Zdroj: Alexander J, Daudt DR, Davis MD, Ashtamker N, Kolodny S. Predictors of Disability in Relapsing‑Remitting Multiple Sclerosis (RRMS) During the Glatiramer Acetate Low‑frequency Administration (GALA) Study. The American Academy of Neurology 2017 Annual Meeting, P357.

Přečetli jsme v JAMA Neurology

Jak již kazuistika Dr. Hradílka na 18. Jedličkových dnech upozornila, s novými léky se můžeme nadít i překvapení.

JAMA Neurology uveřejnila práci Davida Bakera a spolupracovníků o dosud nepublikovaných výsledcích dvou studií fáze III s alemtuzumabem. Autoři upozorňují na vysoký výskyt autoimunitních onemocnění (u 39,1 % nemocných s RS) v pětiletém sledování po léčbě alemtuzumabem, přičemž mezi diagnózami jsou Goodpastureův syndrom, Gravesova choroba, hemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura.¹

Zároveň autoři upozorňují na vysoké procento pacientů, u nichž se při léčbě alemtuzumabem objevily neutralizační protilátky proti alemtuzumabu. Autoři situaci vysvětlují tím, že po depleci T i B lymfocytů (především CD52+) dochází k rychlé hyperrepopulaci B lymfocytů (CD19+), ale jen velmi pozvolné repopulaci T lymfocytů, které regulují B lymfocyty a jejich produkci protilátek (autoprotilátek i neutralizačních protilátek). Tento nežádoucí účinek se nevyskytuje u deplece vázané na jiné antigeny.1 MUDr. Marta Šimůnková

Zdroj: 1Baker D, Herrod SS, Gonzalez CA, Giovannoni G, Schmierer K. Interpreting Lymphocyte Reconstitution Data From the Pivotal Phase 3 Trials of Alemtuzumab. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2017.0676 Published online June 12, 2017

Zdroj: MT