Nebojme se u LDL cholesterolu ambiciózních terapeutických cílů

Sympozium zahájil prof. MUDr. Richard Češka, CSc., předseda České internistické společnosti ČLS JEP. Na úvod zdůraznil, že ateroskleróza je podkladem pro většinu kardiovaskulárních onemocnění. „Z hlediska jejich prevence je klíčové ovlivnění rizikových faktorů aterosklerotických procesů. U dyslipidémií je zásadním rizikovým faktorem zcela nesporně LDL cholesterol, na ten bychom se přece jen měli zaměřit nejvíce. Mohlo by se zdát, že pro běžnou praxi je u něj cílová hodnota 1,8 mmol/mol příliš nízká a že u velké části nemocných se k ní nepřibližujeme. Měli bychom se o to ale snažit.“

První prezentace se netradičně ujala dvojice přednášejících – prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň a doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Tito dva odborníci své vystoupení pojali jako dialog, ve kterém nechali prostor i na to, aby se navzájem překvapili. Nejprve se pokusili zformulovat odpověď na otázku, kdo potřebuje účinnou léčbu zaměřenou na snížení LDL cholesterolu (LDL‑C).

Kdo všechno má brát statiny?

Prof. Rosolová vyšla z Evropských doporučených postupů pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi z roku 2016, na kterých spolupracovalo deset odborných společností spolu s dalšími pozvanými experty. Nejprve se zaměřila na primární prevenci, kde je odpověď složitější. „Podle tohoto mimořádně důležitého dokumentu by farmakologickou hypolipidemickou léčbu měli dostat pacienti, kteří sice ještě nemají manifestní kardiovaskulární onemocnění, ale patří do pásma vysokého (5 až 10 procent) nebo velmi vysokého (více než 10 procent) celkového kardiovaskulárního rizika, tj. absolutního rizika, že v následujících deseti letech mohou zemřít v důsledku fatální kardiovaskulární příhody. Totéž platí i pro nemocné s extrémní koncentrací cholesterolu, a tedy i s familiární hypercholesterolémií a také nemocné s diabetem. Všichni diabetici nad čtyřicet let dnes mají brát statin. Spadají sem rovněž nemocní s nefropatií, tedy s glomerulární filtrací pod 60 ml/min/1,73 m².“

V sekundární prevenci je situace jasnější. „Statin je indikován od prvního dne po akutním koronárním syndromu bez ohledu na lipidogram – a to v nejvyšší dávce (80 mg atorvastatinu, respektive 40 mg rosuvastinu),“ připomněla prof. Rosolová. Kontraindikací mnoho není, toto pravidlo neplatí např. pro nemocné s očekávanou délkou života kratší než půl roku.

Kam klesají cílové hodnoty?

Následně doc. Vrablík komentoval cílové hodnoty sérových lipidů podle doporučení EAS/ESC z roku 2016. „Aktuální doporučení, stejně jako všechny předchozí edice, opět zpřísnila cílové hodnoty pro primární léčebný parametr, kterým u dyslipidémií zůstává LDL‑C,“ řekl.

U nemocných se středně zvýšeným rizikem je podle doporučených postupů tímto cílem koncentrace LDL‑C menší než 2,6 mmol/l a její snížení o 50 procent, pokud nemocní vstupují do léčby s hodnotou 2,6–5,2 mmol/l. U nemocných ve velmi vysokém riziku (tedy i u těch po akutním koronárním syndromu) je cílem koncentrace LDL‑C nižší než 1,8 mmol/l a její snížení o 50 procent u pacientů se vstupní hodnotou 1,8–3,6 mmol.

Prof. Rosolová připustila, že takové vymezení nemusí být na první pohled srozumitelné: „Možná to takto vypadá složitě. I autoři guidelines se snaží o větší zjednodušení. Na nedávném pražském kongresu EAS jeden z nich říkal: ‚Prostě si pamatujte, že všem pacientům s vysokým a velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem se má snížit LDL cholesterol alespoň o padesát procent, bez nějakých limitů.‘“

K redukci LDL cholesterolu se primárně používají statiny, léky, které jsou v klinické praxi již od devadesátých let minulého století a u nichž je k dispozici obrovské množství dat. V této souvislosti doc. Vrablík zmínil studii WOSCOPS, která potvrzuje, že efekt intervence statiny trvá po desetiletí.

„Léčba statinem však neznamená pouhé použití základní dávky. Titrace do maximální dávky, respektive do maximální tolerované dávky nemocným přináší další benefit.“ To doc. Vrablík demonstroval na metaanalýze sedmi studií, které porovnávají standardní a intenzivní terapii. Razantnější přístup k použití statinů vedl k poklesu rizika úmrtí z kardiovaskulární příčiny o dalších 16 procent. „Toto další zlepšení prognózy platí i pro diabetiky. Jsou to stará dogmata, která se ne vždy propracovala do běžné praxe, a tak nám nezbývá než to stále opakovat,“ připustil doc. Vrablík.

Jak jsou na tom čeští pacienti?

A jak to vypadá s dosahováním cílových hodnot v českém prostředí? Pro sekundární prevenci se lze opřít o data ze studií EUROASPIRE I až IV, kterých se čeští odborníci účastní od samého začátku v roce 1995. Velmi aktivní je v ní i pracoviště II. interní kliniky. „Z pacientů po akutním koronárním syndromu se v roce 2012/2013 kolem 40 procent pohybovalo s koncentrací LDL‑C nad 2,5 mmol/l, tedy nad starší cílovou hodnotou. Nad hodnotou 1,8 mmol/l pak bylo 76 procent všech pacientů. Je to trochu lepší než evropský průměr. Koncentraci LDL‑C nad touto hranicí má 81 procent nemocných ve všech zemích,“ popsala prof. Rosolová. Tato studie vypovídá i o tom, jakým způsobem jsou čeští nemocní reálně léčeni. „Statiny užívalo 88 procent pacientů, což vypadá velmi dobře. Horší je, když se zaměříme na dávkování statinů – stále nejpoužívanější byla dávka 20 mg jakéhokoli statinu (nejčastěji atorvastatinu).“

Pacienti jsou tedy v tomto směru výrazně poddávkováni. „Samozřejmě si spolu s kolegy z ostatních zemí klademe otázku, proč tomu tak je. Je za tím naše obava z nežádoucích účinků? Je to špatnou compliance našich pacientů, když se pacienti i kvůli internetu stále častěji setkávají s negativními informacemi o statinech? Nebo je tam skutečná intolerance?“ ptala se prof. Rosolová.

Opatrně s nálepkou „statin intolerantní“

Podle doc. Vrablíka je statinovou intoleranci obtížné už jen definovat a diagnostikovat, natož pak se s ní potýkat. „Nesnášenlivost statinů je velmi heterogenní nozologická jednotka, ani u jejího nejčastějšího příznaku – myalgie – nemáme objektivní nástroj, jak potvrdit, že skutečně jde o problém v příčinné souvislosti se statiny.“ Lékařům by při diagnostice statinové intolerance mohl pomoci skórovací systém, který Česká společnost pro aterosklerózu vytvořila spolu se Slovenskou asociací aterosklerózy. Tento materiál vyšel v AtheroReview č. 1/2016.

„Než pacienta označíme jako ‚statin intolerantního‘, musíme si uvědomit, že mu tím bráníme v benefitu, který statiny přinášejí. Někdy k nám nemocní s takovým označením přicházejí, a přitom se nikdo nepokusil o titraci nebo záměnu statinu. Je například zarážející, že v zaslepených studiích s inhibitory PCSK9 minimálně 40 procent nemocných, kteří byli zařazeni jako intolerantní, statin tolerovalo,“ řekl doc. Vrablík a varoval rovněž před nadhodnocováním významu hodnoty kreatinkinázy (CK) jako markeru postižení svalu při terapii statiny. „Je to velmi nespecifický parametr. Na druhou stranu pokud je CK vysoké, pacient má potíže a koreluje to s nasazením statinů, je diagnóza statinové intolerance poměrně jasná.“

Když statin nestačí

I při plném využití potenciálu statinů však zůstává velká skupina pacientů, kteří cílových hodnot nedosahují. „Máme dnes i jiná účinná hypolipidemika, nemůžeme čekat, až přijdou a budou široce dostupné inhibitory PCSK9,“ zdůraznil doc. Vrablík.

Osvědčeným a účinným hypolipidemikem je ezetimib, který je již k dispozici i ve fixní kombinaci se statinem. Využití tohoto postupu se může opřít mimo jiné o studii IMPROVE‑IT, což bylo jedno z nejdiskutovanějších klinických hodnocení roku 2014. Do této studie bylo zařazeno 18 144 pacientů ve věku nad 50 let, kteří byli hospitalizováni v posledních deseti dnech pro akutní koronární syndrom, šlo tedy o nemocné ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku. Jejich LDL‑C byl většinou pod 2,5 mmol/l.

Ženy tvořily 25 procent tohoto souboru. Primární cílový ukazatel byl složený z úmrtí z kardiovaskulární příčiny, infarktu myokardu, dokumentované nestabilní anginy pectoris vyžadující rehospitalizaci, koronární revaskularizace nebo cévní mozkové příhody. „Přidání ezetimibu k simvastatinu u této populace vedlo k relativně malému snížení LDL‑C, a to o 0,4 mmol/l. Vyústilo však v šestiprocentní snížení výskytu kardiovaskulárních příhod oproti simvastinu. Je to další potvrzení, že při ovlivnění LDL‑C platí pravidlo, že čím níže, tím lépe. Studie IMPROVE‑IT nám mimo jiné dala jistotu, že když pacient netoleruje vyšší dávku statinů, můžeme k nižší dávce těchto léků přidat ezetimib,“ řekla prof. Rosolová.

Každá příhoda se počítá

Ještě větší přínos terapie statin/ezetimib se prokázal, pokud se hodnotily i opakované kardiovaskulární příhody, nejen ty první. „Z těchto dat vyplývá, že v souboru studie IMPROVE‑IT přidání ezetimibu zabránilo 183 infarktům myokardu, 80 CMP nebo 162 perkutánním koronárním intervencím,“ uvedl doc. Vrablík.

Další analýzy studie IMPROVE‑IT se zaměřily na to, kdo z léčby statin/ezetimib má největší užitek. Podle nich největší přínos z této léčby měli ti nemocní, u nichž byly přítomny více než tři indikátory rizika – u takových pacientů relativní riziko klesalo o téměř dvacet procent (a absolutní riziko se snížilo o šest procentních bodů). Mezi tyto indikátory se počítaly věk nad 75 let, diabetes, hypertenze, kouření, PAD, anamnéza CMP, anamnéza CABG, srdeční selhání a snížení funkce ledvin (glomerulární filtrace pod 60 ml/min/1,73 m²). „Snížení absolutního rizika ze 40 procent na 34 procent je v tomto případě skutečně významný výsledek,“ podotkl doc. Vrablík.

Nápadný byl užitek, který z léčby ezetimibem měli diabetici – ti tvořili téměř třetinu souboru studie IMPROVE‑IT. „Mohlo to být tím, že diabetici mají celkové riziko vyšší, a proto se efekt kombinace projevil lépe. Objevily se ale i úvahy, zda nemá ezetimib další pleiotropní účinky. To, že by tomu tak mohlo být, naznačují některé malé studie. Podle nich ezetimib zlepšuje inzulinovou rezistenci,“ komentovala prof. Rosolová. Připomněla také, že nyní je i na českém trhu k dispozici kombinace ezetimibu s atorvastinem. „Víme, že efekt malé dávky atorvastatinu s ezetimibem má účinek srovnatelný s vysokou dávkou statinu. I to je dobré vědět pro klinickou praxi.“

„Byl bych ještě raději, kdybychom viděli vysoké dávky statinu a ezetimib. Mít nízký cholesterol je bezpečné, jak nyní víme i ze studií s PCSK9,“ reagoval doc. Vrablík.

Jak dostat cholesterol pod kontrolu u 99 procent nemocných

Na závěr této společné prezentace doc. Vrablík zmínil model, který dr. Irfan Khan zveřejnil na posledním zasedání Evropské kardiologické společnosti v Římě. Ten vycházel z obrovského množství dat amerických zdravotních pojišťoven. Podle tohoto modelu s využitím současných možností terapie statiny přibližně 70 procent pacientů může dosáhnout cílové hodnoty LDL‑C pod 1,8 mmol/l. S přidáním ezetimibu tento podíl stoupá na 86 procent. Pro terapii inhibitory PCSK9 zbývá 14 procent nemocných. Tento kaskádovitý přístup by vedl k dosažení cílové hodnoty LDL‑C pod 1,8 mmol/l u 99 procent všech pacientů.

„Statiny jsou léky první volby pro všechny, kteří mají vysoké a velmi vysoké KV riziko. Pokud nedosáhneme cíle, první lék, který dáváme do kombinace, je ezetimib,“ řekla na závěr prof. Rosolová.

Jak číst v doporučených postupech

V druhé části sympozia vystoupil prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., rovněž z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN. Ten se podrobněji zaměřil na již zmíněné dva nové doporučené postupy ESC z loňského roku – guidelines pro léčbu dyslipidémií a druhé, širší, pro kardiovaskulární prevenci. „Tyto guidelines jsou zaměřeny na reálný svět, jsou komplexní, poměrně uvážlivé a realistické. Jsou sice těžko realizovatelné beze zbytku, ale vytyčují správný směr,“ a zdůraznil, že až 80 procent kardiovaskulárních příhod je preventabilních. „Dokazuje to i vývoj v České republice, kdy se nám podařilo kardiovaskulární mortalitu snížit v řádu desítek procent,“ řekl na úvod.

Podle prof. Hradce vše začíná stanovením absolutního kardiovaskulárního rizika, v Evropě se pro tento účel etabloval systém SCORE, který odhaduje pravděpodobnost, že u nemocného v následujících deseti letech dojde k fatální kardiovaskulární příhodě. Zahrnuje tři ovlivnitelné rizikové faktory – kouření, krevní tlak a hodnotu cholesterolu, a dva faktory neovlivnitelné – věk a pohlaví. „Tento systém jistě není dokonalý, je ale intuitivní, snadno použitelný a je založen na multifaktoriální etiologii aterosklerózy. Jeden z jeho limitů představuje omezení na věk 40 až 65 let. To, že je někdo mladší, však ještě neznamená, že je nízkorizikový. U pacienta, který nemá rizikové faktory, riziko v čase příliš nestoupá, působí‑li ale byť jen jeden rizikový faktor dlouhodobě, riziko roste významně,“ vysvětlil prof. Hradec.

Nové biomarkery jako natriuretické peptidy, homocystein, fibrinogen nebo CRP nejsou pro stratifikaci rizika doporučené, stejně jako sonografické měření intimomediální tloušťky na karotidách. „Velmi silným prediktorem kardiovaskulárního rizika je však psychosociální a socioekonomický stav. I když je těžké je měřit, měli bychom je zohledňovat.“

Aktuální doporučení obsahují i tabulky systému SCORE, ve kterých je inkorporován HDL cholesterol. „Modifikaci rizika podle HDL cholesterolu se dostala dokonce třída doporučení I, tedy ta nejvyšší. Je však otázka, zda nám to skutečně přináší novou informaci. Například podle jedné z analýz Copenhagen Population Prevention Study, která je založena na datech od 300 000 pacientů, koncentrace HDL cholesterolu už odhad stanovený podle systému SCORE dále nezpřesňuje,“ popsal prof. Hradec.

Režimová opatření jsou namístě u všech pacientů, pro modifikaci diety a fyzickou aktivitu s nejvyšším stupněm doporučení. „Poněkud ambivalentní přístup přetrvává k alkoholu, ten na jednu stranu zvyšuje koncentraci triglyceridů, na druhou stranu mírný příjem alkoholu zvyšuje HDL cholesterol. Guidelines tedy volí jakýsi kompromis, a tím je u mužů množství do 20 g na den, což odpovídá dvěma drinkům denně, u žen polovic.“

I prof. Hradec se zastavil u cílových hodnot pro LDL cholesterol. „V tom podle mého názoru nejsou nové guidelines příliš revoluční. Doporučení pro hypolipidemickou léčbu jsou jednoznačná. Na prvním místě jsou statiny, na druhém ezetimib, tam, kde je indikace, se mají podat fibráty, a až budou inhibitory PCSK9, nastoupí i ony. Máme doklady z velké metaanalýzy souboru více než 174 000 nemocných, že snížení LDL cholesterolu o 1 mmol/l znamená snížení výskytu velkých kardiovaskulárních příhod zhruba o pětinu.“

Na závěr si vzal slovo ještě předsedající sympozia prof. Češka: „Hodnota 1,8 mmol/l je stanovena racionálně jako cílová hodnota LDL‑C pro nemocné v nejvyšším riziku. Měli bychom se snažit dosahovat hodnot ještě nižších – i pro tuto snahu máme oporu v datech. Mnohem více bychom při tom měli využívat kombinační léčbu, tak jak je dostupná, tedy statin s ezetimibem a v budoucnosti tyto léky v kombinaci s inhibitory PCSK9.“

Zdroj: MT