Na trh přichází nová fixní kombinace, která v léčbě dyslipidémií dává smysl
Po fixní kombinaci ezetimibu se simvastatinem přichází na trh pod názvem Zoletorv fixní kombinace ezetimibu a atorvastatinu. V jedné tabletě je tak spojen nejpředepisovanější statin s dalším účinným hypolipidemikem. Co lze od tohoto přípravku očekávat, bylo tématem sympozia, které na sklonku listopadu pořádala společnost MSD.
Moderátorem tohoto setkání byl předseda České internistické společnosti prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM. Ten v úvodu řekl: „Na tento přípravek se můžeme dívat jako na tradiční, protože obsahuje účinné látky, se kterými máme velké zkušenosti a oporu v datech. Také jej ale můžeme vnímat jako významnou inovaci, protože jde o zcela novou fixní kombinaci.“
Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK v Plzni a FN Plzeň se zaměřila na to, proč spojení zrovna těchto dvou látek dává smysl. Nejprve připomněla, že ačkoli statiny jsou vnímány jako nezpochybnitelný pilíř hypolipidemické léčby, jde o poměrně mladou lékovou skupinu. Její začátek je spojen se jménem Akira Endo, což byl japonský biochemik, který v roce 1976 vyvinul první lék inhibující enzym HMG‑CoA reduktázu – mevastatin, s odstupem dlouhých deseti let pak následoval lovastatin. „Až v roce 1994 byla v časopise Lancet publikována studie 4S se simvastatinem v dávce 20 mg, od které se odvíjí dnešní postavení statinů,“ uvedla prof. Rosolová. V této studii koncentrace LDL cholesterolu u rizikových pacientů klesla v šestém týdnu léčby průměrně o 38 procent. Redukce tohoto parametru tedy byla velmi rychlá; jak se dále ukázalo, byla také stabilní a vyrovnaná po celou dobu studie. Primárním sledovaným ukazatelem byla celková mortalita. Její pokles o 30 procent znamenal zásadní přelom v léčbě dyslipidémií vůbec.
U statinů jsme zafixováni na dávce 20 mg
Další významný posun představoval nástup statinů nové generace atorvastatinu a rosuvastatinu. „Ty mimo jiné mají delší eliminační poločas, v případě atorvastatinu kolem 15 hodin. Nemusíme se ho tedy bát dát ráno, i když víme, že nejvyšší syntéza cholesterolu probíhá mezi půlnocí a třetí hodinou ranní. Víme, že adherence k léčbě významně klesá při dávkování statinu večer,“ upozornila prof. Rosolová a dále se zastavila u častého problému, kterým je nedostatečné povědomí o terapeutické ekvivalenci statinů. „Z nějakého důvodu jsme zafixováni na dávce 20 mg, toto množství ale není totéž u jednotlivých zástupců této lékové skupiny. U nemocných v sekundární prevenci bychom vždy měli používat maximální doporučené dávky.“
Vyšší plazmatická koncentrace LDL cholesterolu je spojena s vyšším rizikem kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Tato závislost je lineární a představuje jeden z nejpotvrzenějších vztahů v medicíně. Prof. Rosolová jej dokumentovala na několika studiích, které stály za tímto poznatkem – šlo například o studii CARDS, která prokázala, že atorvastatin podávaný diabetikům 2. typu v dávce 10 mg denně snižuje relativní riziko vzniku kardiovaskulární příhody o 37 procent oproti placebu – a redukce se týkala i CMP. „Studie SPARCL pak potvrdila, že léčba atorvastatinem v dávce 80 mg nejen snižuje výskyt ischemické choroby srdeční, ale pozitivně ovlivňuje i výskyt cévních mozkových příhod. Přitom víme, že riziko CMP je spíše než hodnotami lipidového spektra dáno hypertenzí.“
Podle všeho se zde tedy uplatňují i pleiotropní účinky statinů. Mezi nimi se uvádějí příznivé ovlivnění endotelové dysfunkce, snížení trombogeneze, zvýšení fibrinolýzy a také protizánětlivé působení či efekt na stabilizaci aterogenního plátu.
Duální inhibice cílí na syntézu i reabsorpci cholesterolu zároveň
Velmi významným zlomem pak byl nástup ezetimibu v roce 2002, kdy vlastně po patnácti letech přišla nová modalita umožňující intenzivnější hypolipidemickou léčbu. „Terapii zaměřenou na kontrolu koncentrace LDL cholesterolu lze nyní zintenzivnit buď navýšením dávky statinů, anebo použitím kombinace léků s různým mechanismem účinku – a s výhodou to může být spojení ezetimibu a statinu.“
Prof. Rosolová krátce připomněla dva hlavní zdroje cholesterolu – na přímý přísun ze stravy připadá zhruba třetina, významnější je pak vlastní syntéza především v játrech, odkud se cholesterol dostává do střeva, jeho část je pak reabsorbována zpět do oběhu. Poté se již podrobněji zaměřila na mechanismus účinku ezetimibu. Popsala, že tento lék je velice rychle metabolizován v játrech glukuronidizací na aktivní metabolit glukuronid, který je účinnější než původní látka v inhibici vstřebávání cholesterolu. Jeho opakovaná enterohepatální recirkulace umožňuje dlouhotrvající působení. Dochází tak ke zvýšení absorpce cholesterolu buňkami enterocytů přes protein NPC1L1. Ezetimib zabraňuje přesunu cholesterolu do enterocytu a snižuje dodávku střevního cholesterolu do jater. Tím mimo jiné dochází ke kompenzatornímu zvýšení syntézy LDL cholesterolu, což vede ke stimulaci LDL‑receptoru a ke zvýšenému odstraňování cholesterolu z krve. Ezetimib je vylučován zejména stolicí po extenzivní enterohepatální recirkulaci. „Poločas vylučování kolem 22 hodin umožnuje jeho podávání jednou denně. Výhodou je, že není metabolizován přes cytochrom CYP 450, což má vliv na nízký výskyt lékových interakcí,“ vysvětlila prof. Rosolová s tím, že v monoterapii ezetimib snižuje celkový cholesterol asi o patnáct procent, LDL cholesterol o více než dvacet procent a lze počítat i s jeho určitým efektem na koncentraci triglyceridů a HDL cholesterolu.
Předpokládají se pleiotropní účinky na endotel, byť jde o malé studie. Například japonský autor Hiroyuki Takase prokázal u nemocných s metabolickým syndromem po šestiměsíční léčbě ezetimibem na CT břicha zmenšení viscerální tukové tkáně a laboratorně zvýšení adiponektinu, hormonu, kterého mají pacienti s metabolickým syndromem nedostatek.
Duální inhibice syntézy cholesterolu i jeho reabsorpce prostřednictvím ezetimibu a statinu je podle prof. Rosolové nejen účinná, ale i dobře tolerovaná. „Ezetimib vykazuje snášenlivost srovnatelnou s placebem. Ve spojení se statinem má ezetimib bezpečnostní profil podobný jako statin samotný.“
Výsledky studie IMPROVE‑IT pro nás byly překvapením
Obrovskou podporu pro tento koncept znamenala široce citovaná studie IMPROVE‑IT. Ta prokázala, že kombinace statinu s ezetimibem má efekt nejen na lipoproteiny, ale i na kardiovaskulární riziko. Vstoupilo do ní 18 144 pacientů nad 50 let, kteří byli v posledních deseti dnech hospitalizováni pro akutní koronární syndrom. Šlo tedy o nemocné ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku. Kompozitní primární cílový ukazatel byl složen z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu, dokumentované nestabilní anginy pectoris vyžadující rehospitalizaci, koronární revaskularizace nebo cévní mozkové příhody. Přidání ezetimibu ke statinu tento ukazatel statisticky významně snížilo. „Bylo pro nás skutečně překvapením, že redukce LDL cholesterolu z 1,8 mmol/l na 1,4 mmol/l, tedy pouze o 0,4 mmol/l, vedla ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod,“ komentovala prof. Rosolová a pokračovala: „Ve fixní kombinaci ezetimibu a atorvastatinu dáváme v jednu chvíli lék, který brání reabsorpci cholesterolu ze střeva a může syntézu cholesterolu stimulovat, a účinný statin, který zablokováním klíčového enzymu syntézu cholesterolu snižuje. Účinky těchto dvou látek se tak velice dobře doplňují. Ze studie s volnou kombinací víme, že podávání 10 mg ezetimibu a atorvastatinu v nízké dávce vede k redukci LDL cholesterolu o 56 procent, což je srovnatelné s monoterapií atorvastatinem v dávce 80 mg. Spojení těchto dvou léků v relativně nízké dávce tak má velmi dobrou účinnost, navíc nemusíme jednotlivé účinné látky titrovat.“
I zde bude platit, že zjednodušení režimu zlepší compliance pacienta. V této souvislosti prof. Rosolová zmínila metaanalýzu, kterou provedl A. K. Gupta. Porovnávala účinnost a compliance u volné a fixní kombinace antihypertenziv a zahrnovala patnáct studií. Fixní kombinace byla spojena s o dvacet procent lepší compliance a dopadla lépe také co do snížení tlaku a výskytu nežádoucích účinků.
„Fixní kombinace dvou hypolipidemik atorvastatinu a ezetimibu je vhodná především pro pacienty, kteří potřebují dosáhnout nízkých hodnot LDL cholesterolu, tedy pro pacienty s vysokým a velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a pro diabetiky,“ zakončila své sdělení prof. Rosolová.
Revaskularizace je zásadní, sama ale nestačí
Dalším přednášejícím byl doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN, současný předseda České společnosti pro aterosklerózu, který se věnoval problematice dyslipidémie u akutního koronárního syndromu: „Akutní infarkt je velice krátká epizoda, která tvoří zásadní předěl mezi tím, co jsme dříve nazývali primární a sekundární prevencí. Pravděpodobnost, že se nemocnému dostane náležité intervenční léčby, je v České republice vysoká, ale i dnes jsou pacienti, kteří z nemocnice po PCI odcházejí s významně sníženou ejekční frakcí levé komory. Revaskularizace je zásadní, zachraňuje život pacienta, ale sama o sobě nestačí. Prognóza po infarktu myokardu, respektive jakékoli cévní ischemické příhodě, není dobrá. Nositelé tohoto anamnestického údaje jsou na tom vždy hůře než ti, kteří ischemickou příhodu neprodělali. Toto riziko je dáno přítomností řady rizikových faktorů a délkou jejich působení – jinými slovy věkem. Věk umožňuje rizikovým faktorům, aby dlouhodobě negativně působily na cévní stěnu.“
Pacient po akutní koronární příhodě (samozřejmě kromě modifikace životního stylu) by měl být léčen beta‑blokátory, inhibitory RAAS, antiagregační terapií a statiny. Blíže se doc. Vrablík zastavil právě u statinů. „Statin je nutné podat co nejdříve, víme, že když jej podáme v řádu několika málo hodin po začátku symptomů, zlepšíme nemocnému prognózu.“ Jednou z prvních prací, která se na význam intenzivní hypolipidemické léčby u této vulnerabilní populace zaměřila, byla studie PROVE‑IT, publikovaná v roce 1999. Ta porovnávala atorvastatin v dávce 80 mg oproti pravastatinu 40 mg. „Objevily se námitky, že jako komparátor byl použit právě pravastatin – ten ale byl v té době nejpoužívanějším statinem. Nemocní, kteří dostávali atorvastatin, však dopadali lépe. Studie prokázala, že i v této klinické situaci je lepší dosahovat nižších hodnot LDL cholesterolu. Ukázala také, že benefit z intervence zaměřené na LDL cholesterol se zvětšuje, když se díváme nejen na první příhody, ale i na příhody opakované – ostatně totéž jsme viděli i v již zmiňované studii IMPROVE‑IT. Časně zahájená hypolipidemická intervence cílící na LDL cholesterol se zde vyplatí a máme pro to důkazy – a to i u nemocných po revaskularizaci.“
Čím níže, tím lépe – a také čím déle, tím lépe
U intervence zaměřené na redukci LDL cholesterolu podle doc. Vrablíka platí: Čím dříve, tím lépe, čím níže, tím lépe – a nakonec i čím déle, tím lépe. „Dlouhodobá hypolipidemická léčba přináší nemocným po akutním koronárním syndromu prospěch, pro toto tvrzení máme dnes i data z dvacetiletého sledování,“ řekl doc. Vrablík a krátce zmínil i studii MIRACL. V té pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris užívali od prvního dne hospitalizace atorvastatin nebo placebo bez ohledu na koncentraci cholesterolu. Křivky primárního sdruženého cíle obou větví (úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt a zhoršení anginy pectoris) se začaly velmi rychle rozevírat a po šestnácti týdnech došlo v aktivně léčené větvi u primárního cíle k signifikantní 16% redukci rizika. „Vzhledem k rychlé separaci křivek opět pravděpodobně nejde jen o hypolipidemický efekt,“ upozornil doc. Vrablík.
Snažme se využít léčbu, kterou máme k dispozici
Tlak na snižování LDL cholesterolu je tak dobře odůvodněn a LDL cholesterol je jednoznačně primární léčebný cíl. U nemocných se středně zvýšeným rizikem je podle doporučených postupů tímto cílem koncentrace LDL cholesterolu menší než 2,6 mmol/l a její snížení o 50 procent, pokud nemocní vstupují do léčby s hodnotou 2,6–5,2 mmol/l. U nemocných ve velmi vysokém riziku (tedy i u těch po akutním koronárním syndromu) je cílem koncentrace LDL cholesterolu nižší než 1,8 mmol/l a její snížení o 50 procent u pacientů se vstupní hodnotou 1,8–3,6 mmol. Aktuální doporučení EAS/ESC z roku 2016 dále posunují především ezetimib, kterému se dostalo významné podpory právě na základě výsledků studie IMPROVE‑IT. Tento lék by měl být zvážen u nemocných, kteří netolerují statiny, a u těch, u nichž se nedaří dosahovat cílových hodnot LDL cholesterolu. „Když vezmeme v úvahu, jak ambiciózní tyto hodnoty jsou, měl by být ezetimib v praxi využíván mnohem více, zvláště u pacientů po akutním koronárním syndromu. Čekat na PCSK9 inhibitory nemá v tuto chvíli cenu, mohlo by to trvat příliš dlouho. Snažme se využít potenciál kombinační léčby, kterou již máme k dispozici.“
Kdo tedy z podávání ezetimibu profituje nejvíce? Zde se doc. Vrablík opět opřel o data jedné ze subanalýz studie IMPROVE‑IT. „Podle ní největší přínos z této léčby měli ti nemocní, u nichž byly přítomny více než tři indikátory rizika – u takových pacientů relativní riziko klesalo o téměř dvacet procent.“ Mezi tyto indikátory rizika se počítaly věk nad 75 let, diabetes, hypertenze, kouření, PAD, anamnéza CMP, anamnéza CABG, srdeční selhání a snížení funkce ledvin (glomerulární filtrace pod 60 ml/min/1,73 m2). „Neuděláme chybu, když všem nemocným po AKS poskytneme maximálně intenzivní intervenci vzhledem k dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu. Když přitom využijeme kombinaci ezetimibu a statinu, bude to v souladu s daty a aktuálními doporučeními jak mezinárodními, tak českými. Věřím, že tak dobře tolerovaná a snadno použitelná kombinace ezetimibu a atorvastatinu, a zvláště je‑li to nyní kombinace fixní, by u nás měla mít dobrou šanci. Konečně máme účinný statin v účinné dávce ve fixní kombinaci s ezetimibem,“ řekl v závěru své prezentace doc. Vrablík.
Proč z ezetimibu zvláště profitují diabetici?
Na specifika léčby dyslipidémie u diabetiků se zaměřil prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol. Připomněl některé práce, které ukazují, že u diabetiků je stejná syntéza cholesterolu, hraje u nich ale významnější roli absorpce cholesterolu ze střeva, což vymezuje i postavení duální inhibice prostřednictvím statinu a ezetimibu. Zdůraznil také, že podle výsledků studie IMPROVE‑IT patřili nemocní s diabetem mezi ty, kteří měli z přidání ezetimibu největší prospěch. Tento benefit nebyl podle prof. Kvapila dán pouze poklesem LDL cholesterolu – opět je zde namístě hovořit o pleiotropních účincích ezetimibu. „Ten mimo jiné ovlivňuje koncentraci volných mastných kyselin, které vznikají jako důsledek selhání regulace inzulinu. Tyto látky se uplatňují ve vztahu mezi inzulinovou rezistencí a kardiovaskulárním rizikem. Jejich zvýšená koncentrace má souvislost s fibrózou, s dysfunkcí levé komory, rizikem srdečního selhání i fibrilací síní. To by mohlo být jedním z vysvětlení superponování efektu ezetimibu zprostředkovaného snížením LDL cholesterolu. Možná i proto má léčba ezetimibem tak dobré výsledky u pacientů s diabetem 2. typu,“ řekl prof. Kvapil a dodal: „Přítomnost diabetu významně zvyšuje kardiovaskulární riziko. U pacientů s diabetem jsou přítomny odlišnosti v metabolismu lipidů. I u nich platí tzv. LDL princip. Kombinovaná terapie statin a ezetimib je racionálním postupem u pacientů s diabetem 2. typu, u nichž není dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu běžnou terapií statinem.“
Na konci sympozia se opět ujal slova prof. Češka s důrazem na důležitost compliance pacientů k léčbě. „Ta s časem klesá. V primární prevenci užívá po dvou letech statiny jen něco málo přes dvacet procent pacientů, u sekundární prevence po akutním koronárním syndromu je to okolo šedesáti procent. Podáváme‑li dobře tolerované léky v kombinaci, můžeme snížit dávky jednotlivých účinných látek a compliance se zvyšuje. Pokud přitom využijeme jednodušší režim fixní kombinace, spolupráci pacientů to dále zlepšuje. U většiny hypertoniků jsme si již zvykli na kombinaci dvou a více léků, má ji až osmdesát procent nemocných, u dyslipidémií tomu tak není.“
Z dat pojišťoven i ze studie EUROASPIRE je zřejmé, že kombinační léčba ezetimibem a statinem není v České republice příliš využívána. „Zatímco u rizikových diabetiků je proléčenost statiny až 70 procent, ezetimib mají předepsán jen necelá dvě procenta, tedy zlomek. Přitom pacienti s diabetem často vykazují horší toleranci vyšších dávek statinů. Podle mého názoru bychom reálně mohli ezetimib přidat minimálně pětině diabetiků a dosáhli bychom tím velkého efektu,“ komentoval to v diskusi prof. Kvapil.
Zdroj: MT