Minimální reziduální nemoc pod drobnohledem

Tato práce díky sofistikovanému hodnocení minimální reziduální nemoci jako důležitého prognostického markeru však může posunout přístup i k jiným hematologickým onemocněním. Data byla zveřejněna na prosincovém zasedání Americké hematologické společnosti (ASH).

Folikulární lymfom je po difuzním velkobuněčném lymfomu druhým nejčastějším podtypem non‑Hodgkinova lymfomu. Přežívání nemocných s non‑Hodgkinovými lymfomy se v posledních deseti letech významně zlepšilo, což je dáno hlavně rozšířením imunochemoterapie založené na anti‑CD20 protilátce rituximabu. Nyní dochází k dalšímu posunu díky novým molekulám. Jednou z nich je anti‑CD20 protilátka nové generace obinutuzumab. Přínos tohoto léku v první linii léčby folikulárního lymfomu zkoumala studie GALLIUM, publikovaná v roce 2017 v časopise New England Journal of Medicine.

Vstoupilo do ní 1 202 nepředléčených nemocných v dobrém výkonnostním stavu. Ti byli randomizovaně v poměru 1 : 1 rozděleni do dvou ramen – v prvním byli standardně léčeni rituximabem s chemoterapií, v druhém rameni byl k chemoterapii přidán obinutuzumab. Pokud jde o použitá cytostatika, celkem 57 procent pacientů bylo léčeno bendamustinem, 33 procent režimem CHOP a 10 procent režimem CVP. Jestliže byla u pacientů zaznamenána kompletní nebo částečná odpověď na indukční léčbu, byla jim aplikována stejná protilátka i v léčbě udržovací, a to po dobu až dvou let. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo přežití bez progrese onemocnění.

Studie prokázala superioritu obinutuzumabu v účinku na prodloužení celkového přežití (HR = 0,66; p = 0,001). Odhad podílu nemocných, kteří po třech letech nezaznamenali progresi, činil pro obinutuzumab 80 procent a pro rituximab 73,3 procenta. Podle aktualizovaných dat prezentovaných na letošním zasedání ASH tento benefit z podávání novějšího léku přetrvává i při sledování s mediánem téměř pět let a léčba obinutuzumabem oproti rituximabu prodlužuje čas do nasazení další léčby o 30 procent.

O čem vypovídá absence minimální reziduální nemoci

Na letošním kongresu ASH byly také zveřejněny výsledky subanalýzy studie GALLIUM zaměřené na to, jak další osud nemocných závisí na dosažení hluboké odpovědi ve smyslu absence minimální reziduální nemoci (minimal residual disease – MRD).

Minimální reziduální nemoc je označení pro subklinickou úroveň nemoci, při které je pacient v kompletní klinické remisi, ale v jeho organismu zůstávají běžnými cytologickými metodami nedetekovatelné maligní buňky. Na rozdíl od klinického stagingu se tak sleduje nádorový klon s tisícinásobnou citlivostí.

Pro toto hodnocení už investigátoři měli k dispozici data z prodlouženého sledování s mediánem 58 měsíců. Status MRD byl stanovován z periferní krve uprostřed indukční fáze, na konci indukční fáze (zde i z kostní dřeně), pak po čtyřech měsících během udržovací fáze a následně v půlročním intervalu během dalšího sledování. Vyšetření probíhalo centrálně prostřednictvím kvantitativní PCR v reálném čase. Vznikl tak unikátní soubor dat detailně popisující kinetiku MRD v dlouhodobém horizontu u relativně velké skupiny nemocných.

Tato data na zasedání ASH prezentovala prof. Christiane Pottová z univerzitní nemocnice v německém Kielu. „Už z dříve prezentovaných závěrů studie GALLIUM vyplývá, že status MRD odráží hloubku odpovědi a informuje nás o prognóze pacientů po první linii léčby folikulárního lymfomu,“ uvedla prof. Pottová s tím, že již podle primární analýzy byl na konci indukční fáze podíl pacientů s MRD negativitou vyšší při léčbě obinutuzumabem než při terapii rituximabem. „Časná odpověď ve smyslu MRD negativity byla relativně častá v obou ramenech studie, ale přece jen výrazně častější v rameni s novější protilátkou, tedy s obinutuzumabem. Už z prvních výstupů studie GALLIUM bylo jasné, že pokud nemocný takto časně neodpoví na léčbu na molekulární úrovni, je jeho prognóza výrazně horší. V další analýze jsme se na tyto vztahy zaměřili mnohem podrobněji,“ řekla prof. Pottová.

Cílem práce zveřejněné letos na ASH bylo vyhodnotit korelaci odpovědi MRD v různých fázích léčby s celkovými výsledky terapie, a to s využitím aktualizovaných dat o délce PFS. „Dále jsme chtěli porovnat výsledky léčby u časných respondérů, tedy u nemocných, u nichž se MRD negativita objevila již v průběhu indukční fáze, s pozdními respondéry – nemocnými, u nichž byla MRD negativita dokumentována až na konci indukční fáze,“ popsala prof. Pottová.

Do této analýzy bylo zahrnuto 634 nemocných, u nichž se podařilo zajistit všechna potřebná data jak z hlediska délky sledování, tak kompletního hodnocení MRD.

Už uprostřed indukční fáze podíl nemocných, který dosáhl negativity MRD, byl vyšší při léčbě obinutuzumabem ve srovnání se standardní léčbou (94,3 procenta versus 88,7 procenta). A už takto časně podchycená molekulární odpověď se odrážela v délce PFS. Nemocní s absencí MRD v tomto směru dopadali lépe než MRD pozitivní pacienti (s poměrem rizik 0,36), a to bez ohledu na způsob terapie.

„Pokud nemocný neodpoví na molekulární úrovni v této fázi léčby, má to dopad na jeho prognózu. Prodloužili jsme toto sledování i přes indukci a získali podobný obrázek.“

Většina pacientů, kteří byli MRD negativní uprostřed indukční fáze, si tuto odpověď udržela i na konci indukční fáze. V tomto časovém okamžiku bylo MRD negativních 92,1 procenta nemocných na obinutuzumabu versus 84,1 procenta na rituximabu. Také zde byl potvrzen silný vztah mezi statusem MRD a PFS. MRD negativní nemocní vykazovali významně nižší riziko progrese onemocnění nebo úmrtí než MRD pozitivní pacienti (s poměrem rizik 0,38).

U nemocných, kteří na konci indukční fáze dosáhli MRD negativity, bylo PFS srovnatelné nezávisle na léčebném rameni. „Naproti tomu MRD pozitivní nemocní po léčbě rituximabem dopadají o něco hůře než MRD pozitivní pacienti v rameni s obinutuzumabem,“ popsala prof. Pottová.

Časní a pozdní respondéři

Celkem 37 nemocných bylo pozitivních uprostřed indukční fáze a negativity dosáhlo až na jejím konci. Naopak konverze z MRD negativity na MRD pozitivitu byla mezi těmito dvěma časovými body dokumentována jen u 13 nemocných. PFS bylo delší u nemocných, kteří dosáhli MRD negativity uprostřed indukční fáze (u časných respondérů), oproti těm, kteří dosáhli odpovědi MRD až na konci indukční fáze (tedy pozdních respondérů).

„Pokud nemocný nedosáhne časné odpovědi MRD, jeho prognóza je horší, i když se odpověď MRD později objeví,“ komentovala to prof. Pottová.

„Status MRD na konci indukční fáze byl identifikován jako velmi silný prognostický faktor i z hlediska celkového přežití. To bylo výrazně prodlouženo u MRD negativních pacientů oproti těm, kteří byli MRD pozitivní, a to s poměrem rizik 0,35,“ zdůraznila prof. Pottová.

Nemocní MRD pozitivní na konci indukční fáze měli také vyšší riziko POD24 (progrese onemocnění během 24 měsíců) než MRD negativní pacienti (33,3 procenta versus 8,7 procenta).

„Pokud nemocný je MRD negativní na konci indukční fáze, má to zřetelný dopad na prodloužení PFS, a to se transformuje do prodloužení celkového přežití. To je myslím důležitý poznatek, který studie přináší. Nemocní, kteří na léčbu odpovědí klinicky i na molekulární úrovni, přežívají výrazně déle.“

Na konci indukční fáze byla MRD negativita potvrzena u 92,6 procenta pacientů léčených obinutuzumabem a 85,2 procenta nemocných na rituximabu. Většina nemocných, kteří byli MRD negativní na konci indukční fáze, byla MRD negativní i během udržovací léčby. „Z dalšího sledování pak vyplynulo, že status MRD během udržovací léčby těsně souvisí s klinickým relapsem,“ řekla prof. Pottová a dodala: „Kontrola reziduálního onemocnění během udržovací fáze byla lepší u pacientů léčených obinutuzumabem, a tyto odpovědi přetrvávaly i během dalšího sledování.“

Podle prof. Pottové folikulární lymfom patří mezi indolentní lymfomy, jeho léčba tedy probíhá v řádu let a PFS bývá velmi dlouhé. „Potřebujeme tedy marker, který nám už relativně brzy řekne, zda je terapie účinná, klinické parametry o tom vypovídají s příliš velkým zpožděním. Pokud chceme řídit léčbu na základě individuální odpovědi, status MRD je pro to cenný nástroj a tato data ze studie GALLIUM to potvrzují. Jestliže časně identifikujeme nemocné se zhoršenou prognózou, můžeme na to reagovat úpravou terapie. Pro design dalších klinických studií to znamená, že bychom měli nemocné častěji stratifikovat podle toho, zda jsou respondéři ve smyslu absence MRD. Důsledné hodnocení MRD se také ukazuje jako nástroj, který nám může pomoci vyhodnotit efektivitu nových léků,“ uvedla do kontextu nová data ze studie GALLIUM prof. Pottová.

Zdroj: MT