Metformin nadále rozšiřuje svoje indikace

Metformin je k dispozici sice již dlouhá desetiletí, přesto dochází ke změnám v odborných doporučeních ohledně jeho podávání. Poslední novinkou je zejména rozšíření jeho použití i na nemocné se středně těžkou chronickou renální insuficiencí. Na toto důležité téma hovořila k zaplněnému auditoriu 5. cyklu Jarních diabetologických seminářů MUDr. Eva Račická z Diabetologické a interní ambulance Ostrava.

Deriváty z rostliny Galega officinalis jsou využívány k léčbě polyurie spojené s diabetem již několik století. Metformin jako takový byl poprvé syntetizován v roce 1922 a záhy byl popsán jeho vliv na snižování glykémie. Použití pro klinickou praxi ale bylo upozaděno vzhledem k objevu inzulinu, který dominoval léčbě diabetu po zbytek první poloviny dvacátého století. V roce 1957 se k metforminu vrátil francouzský diabetolog Jean Sterne v Paříži, který zahájil jeho průmyslovou výrobu nejen ve Francii, ale také ve Skotsku. Již tehdy začala být látka distribuována pod jménem Glucophage, tedy „pojídač cukru“. „Obavy z laktátové acidózy jakožto častého nežádoucího účinku biguanidů pocházejí z doby, kdy byl ještě používán metforminu podobný biguanid fenformin. Ten má ovšem jinou strukturu a vykazuje hepatální metabolismus, pro který asi devíti procentům bělošské populace chybějí patřičné eliminační enzymy – u těchto osob následně s vysokým rizikem laktátová acidóza skutečně vznikala a byla důvodem stažení fenforminu z klinického používání v roce 1978. I přes odlišný metabolismus a strukturu zájem o metformin zaznamenal nejen v USA, ale i v Evropě v 70. a 80. letech značný útlum, přípravek nebyl v USA v té době ani používán. To se nicméně zcela obrátilo ohromným úspěchem, když byl metformin použit v průlomové studii UKPDS pro diabetes mellitus 2. typu (DM2),“ vzpomíná E. Račická.

Co zjistily studie UKPDS?

Fakt, že lepší kontrola glykémie znamená méně komplikací, objasnila studie UKPDS 35. Ta přinesla zjištění, že každé snížení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 1 % je spojeno s redukcí rizika celkové mortality o 21 procent, rizika infarktu myokardu o 14 procent, mikrovaskulárních komplikací o 37 procent a periferní vaskulární poruchy o 43 procent. Podávání metforminu nemocným s čerstvě diagnostikovaným DM2 popsala studie UKPDS 34. Ve studii UKPDS byli obecně pacienti randomizováni k léčbě pomocí diety nebo k intenzivní terapii – tehdy ještě za použití sulfonylurey či inzulinu u pacientů s normální hmotností a metforminu u obézních. Většina účastníků byla poté dlouhodobě sledována v následné studii (UKPDS 80) dalších deset let. „Ukázalo se, že i když se rozdíl v hodnotách HbA1c mezi skupinami (nižší hodnota ve skupině intenzivně léčené) ztratil po prvním roce od ukončení základní studie, přesto měli ti pacienti, kteří užívali metformin, po deseti letech od randomizace dále snížené riziko celkové mortality (o 27 procent) a jakéhokoli cílového parametru spojeného s diabetem (o 21 procent) či infarktem myokardu (o 33 procent). Časná intervence s metforminem tak vykázala u nemocných s nadváhou dlouhodobý a klinicky významný benefit,“ komentuje E. Račická. Studie byla tedy tak úspěšná, že výsledky follow‑up po deseti letech jen dále upevnily pozici metforminu. „Podle recentních doporučení ADA, EASD i České diabetologické společnosti ČLS JEP by měl být nyní metformin, vedle režimových opatření, použit u všech diabetiků druhého typu v první linii, pakliže není kontraindikován. Při selhání samotného metforminu je potom dalším krokem přidání libovolného dalšího antidiabetika, včetně inzulinu do kombinace, za ponechání metforminu v terapeutickém režimu,“ popisuje E. Račická.

Petice z Yale

Metformin je kontraindikován u nemocných s akutním stavem s možností narušení funkce ledvin, jako je dehydratace, sepse, šok nebo podání intravenózních kontrastních látek, a dále při akutních nebo chronických onemocněních, u kterých hrozí rozvoj tkáňové hypoxie. Podat jej tak nelze ani pacientům s respiračním a srdečním selháním nebo infarktem myokardu. V těchto případech jsou podle E. Račické doporučení poměrně jasná: „Kontroverzní situace ale nastává u pacientů s chronickým renálním selháním. Až do předloňského roku platilo, že je metformin kvůli obavě z rozvoje laktátové acidózy kontraindikován u nemocných s kreatiniovou clearance < 60 ml/min/1,73 m², a dříve také platilo, že byl kontraindikován při hodnotě sérové koncentrace kreatininu > 132 μmol/l u mužů, resp. ≥ 123 μmol/l u žen. Situace se změnila při používání metody odhadované glomerulární filtrace (eGF – estimated GF) dle rovnice CKD‑MDRD po roce 2002, nyní je po roce 2009 používána rovnice CKD‑EPI, která vychází z hodnoty sérového kreatininu, rasy, věku a pohlaví pacienta. Dle těchto výpočtů byla chronická renální insuficience s poklesem eGF pod 1,0 ml/s/1,73 m² v americké studii z roku 2009 popsána asi u 40 procent diabetiků, kteří by tak byli z léčby metforminem, dle tehdy platných kontraindikací, vyloučeni. Analýzou velkých dat z observačních studií či registrů se po roce 2000 ukázalo, že řada lékařů vycházela při terapeutické rozvaze o nasazení metforminu z hodnoty eGF, nikoli z hodnoty kreatininu, a lék tak byl podáván poměrně velkému počtu diabetiků, u kterých byl dle tehdejších doporučení kontraindikován. Ukázalo se nicméně, že incidence laktátové acidózy je i u těchto nemocných nízká, a pokud se objeví, tak velmi pravděpodobně z důvodu komorbidity s dehydratací, sepsí, šokem nebo dalšími onemocněními. Navíc se začalo ukazovat, že pacienti se středně závažnou chronickou renální insuficiencí (CKD 3a–3b) mají z metforminu z hlediska diabetu a jeho komplikací srovnatelný benefit jako nemocní s hodnotami eGF > 1,0 ml/s/1,73 m².“

Ve světle těchto zjištění podala v roce 2013 skupina lékařů z University of Yale petici, ve které žádala americký regulační úřad FDA o revizi indikačních omezení metforminu, která mohou v populaci s mírně až středně závažně sníženou renální funkcí vést u některých pacientů k předčasnému a zbytečnému vysazení bezpečné terapie. Tento akt vyvolal v odborných kruzích velkou debatu, jejíž část byla publikována například v časopise Diabetes Care v roce 2016. Odpůrci argumentovali především nepřesnostmi v doporučeních některých odborných společností a trvalým snížením clearance metforminu u pacientů s renální insuficiencí, a tím i zvýšeným rizikem akumulace látky v organismu a nedostatečným průkazem vlivu metforminu u snížené eGF. „Úřad FDA připomínky obou stran pečlivě zvážil a v dubnu 2016 vydal konsensus, podle kterého je nadále kontraindikováno pokračovat v léčbě metforminem u nemocných s těžkou renální insuficiencí s kreatiniovou clearance pod 30 ml/min/1,73 m² a zahajovat léčbu u těch, kteří mají clearance pod 45 ml/min/1,73 m². U ostatních pacientů ale metformin připouští s tím, že je na ošetřujícím lékaři, aby individuálně zvážil dávku, rizika a benefity pro konkrétního pacienta. Kreatinová clearance by přitom měla být vyšetřována vždy před zahájením léčby a pak alespoň jednou ročně,“ objasňuje E. Račická.

Evropa: ve znamení paradoxní nejednoty

Také v Evropě byla v tomto kontextu situace nepřehledná. Evropská léková agentura (EMA) totiž v roce 2014 vyhověla úpravě SPC pro vedoucí produkt obsahující metformin (Glucophage) a připustila rozšíření jeho použití i u nemocných se středně závažnou renální insuficienci stadia 3a (kreatiniová clearance v rozpětí 45–59 ml/min/1,73 m²). Došlo tak k paradoxní nejednotě mezi jednotlivými přípravky obsahujícími metformin, a dokonce i mezi doporučeními k léčbě metforminem v jednotlivých členských státech EU, situaci navíc ještě komplikovala nejednotnost v doporučeních pro použití fixních kombinací s metforminem. „Na popud nizozemské skupiny odborníků vydala 14. 10. 2016 EMA prohlášení, podle kterého je metformin možné podávat pacientům se středně závažně sníženou funkcí ledvin s kreatiniovou clearance nad 30 ml/min/1,73 m². Zároveň EMA potvrdila, že metformin prokázal účinnost při kontrole hyperglykémie i u pacientů se sníženou renální funkcí stadia 3a a 3b s tím, že látka navíc snižuje riziko celkové mortality, zpomaluje progresi onemocnění ledvin a poskytuje signifikantní makro‑ i mikrovaskulární benefit,“ popisuje v závěru E. Račická s tím, že u pacientů s chronickým onemocněním ledvin stadia 3a doporučuje EMA dávku 2 000 mg denně, během stadia 3b 1 000 mg denně. Zároveň i EMA vyžaduje kontrolu kreatinové clearance před zahájením léčby a pravidelně minimálně v ročních intervalech.

Dvě zajímavé kasuistiky

E. Račická dokládá dobrou účinnost metforminu při středně těžké chronické renální insuficienci na dvou zajímavých kasuistikách:

• V prvním případě se jednalo o 70letého muže, který měl v roce 2000 diagnostikovánu hypertenzi a o pět let později diabetes 2. typu (DM2), jehož léčba probíhala v zásadě standardně. Pacient s obezitou stupně 2 dobře adheroval k terapii metforminem (vytitrován na 2 000 mg/den), jeho diabetes byl stabilizován a probíhal bez komplikací. Nemocný odešel do starobního důchodu, kde se stal nejen zahrádkářem, ale také cestovatelem. V roce 2012 doprovázel manželku do lázní, kde onemocněl velmi intenzivní gastroenteritidou, po celou dovolenou jej trápily silné průjmy a zvracení. Dva dny kvůli tomu téměř nejedl a nepil, poctivě ale užíval všechny léky, včetně metforminu, nevyhledal bohužel lékaře. Přímo z autobusové zastávky jej rodina ve vážném stavu odvezla na interní nemocniční příjem. Laboratorně potvrzená acidóza s pH 7,085, laktát 1,07, kreatinin 1 107 μmol/l. Po rehydrataci se jeho stav upravil, nemusel být dialyzován, po propuštění po 14 dnech se jeho renální funkce začaly postupně zlepšovat. Byl propuštěn tzv. na dietě, což ovšem nebylo reálné. Bylo třeba nasadit taková antidiabetika, která kvůli snížené funkci ledvin nevyžadují redukci dávky léčiva. Nemocný dostal linagliptin v dávce 1× 5 mg/den, byl sledován nefrologem a během jednoho roku se jeho renální funkce upravily (příčinou problémů byla dehydratace, nikoli metformin). Při pátrání v anamnéze nebyla potvrzena žádná patologie na ledvinách, včetně mikroalbuminurie či proteinurie, které jsou rizikovými faktory pro takové selhání ledvin. Antidiabetická monoterapie v tomto případě nestačila, do farmakoterapie byl posléze opatrně vrácen a opět vytitrován metformin XR 1 000 mg 0‑0‑2, nemocný se cítí dobře. Za zmínku stojí, že pouze několik měsíců před výletem do lázní odcestoval na dovolenou do Egypta a byl náležitě poučen, že v případě četných průjmových stavů musí vysadit metformin. Poněkud úsměvně vyznívá pacientova argumentace na dotaz lékaře, proč tak neučinil i v tomto případě: „… to jsem byl ale v Egyptě a teď v Jeseníkách.“

• Druhá kasuistika se týká muže narozeného v roce 1952, který v minulosti prodělal infarkt a jemuž byl v roce 2009 diagnostikován DM2. Léčen byl dietou a generickým metforminem (z důvodu finanční tísně v té době odmítal jakékoli doplatky za léky), který byl titrován v intervalu 500–1 500 mg/den podle tolerance (nepravidelně se objevovaly typické dyspeptické obtíže). Postupně ale přestal docházet na kontroly a přišel až na konci roku 2015 s propouštěcí zprávou z nemocnice pro dekompenzovaný diabetes (léčba bazál‑bolus H‑R 10‑14‑10 IU s.c., Humulin N 6 IU s.c.). V nemocnici sice opět dostával generický metformin, byla ale potvrzena zhoršená glomerulární filtrace, a v takových případech bylo v této době možné dle SPC indikovat pouze originální metformin – akceptoval proto doplatek na Glucophage 500‑0‑500 mg/den. Jeho adherence k terapii se díky tomu zlepšila, dostává bazální inzulin a sitagliptin (100 mg/1‑0‑0), užívá antihypertenziva a antiagregancia. Protože trval nadále pokles eGF na 0,83 ml/s/1,73 m2, a byl tedy ve stadiu středně závažné renální insuficience 3a, jeho antidiabetická terapie byla dále zjednodušena na originální metformin XR 1 000 mg večer, který výborně toleruje a doplatek akceptuje. Lze uzavřít, že u pacienta se špatnou adherencí, který trpí diabetem více než deset let a byl dlouho nedostatečně intenzivně léčen, došlo k progresi nefrosklerózy při DM2 a hypertenzi. Momentálně je úspěšně léčen doporučenou redukovanou dávkou metforminu XR.

Zdroj: MT