Metachromatická leukodystrofie – první zkušenosti s genovou terapií (nejen) na Slovensku
Jedním z témat kongresu European Pediatric Neurologic Society (EPNS), který se konal koncem června v Praze, byla genová terapie dětí s velmi vzácným genetickým onemocněním – metachromatickou leukodystrofií. Účastníci setkání se mohli přesvědčit o tom, že dobře fungující přeshraniční spolupráce je jedním z klíčových prvků úspěšného managementu této nemoci a že včasná diagnostika a léčba může zlepšit osud malých pacientů a jejich rodin.
Jak úvodem připomněla doc. MUDr. Miriam Kolníková, PhD., přednostka Kliniky detskej neurológie LF UK a Národného ústavu detských chorôb v Bratislavě, metachromatická leukodysrofie (MLD) je autozomálně recesivní dědičná porucha lysozomálního střádání, jejíž incidence se pohybuje mezi 1 : 40 000 až 1 : 170 000 a která způsobuje deficit arylsulfatázy A (ARSA), enzymu štěpícího sulfatidy. V důsledku toho dochází k akumulaci sulfatidů v lysozomech buněk tvořících myelin v centrálním i periferním nervovém systému a v menší míře i v lysozomech buněk jiných orgánů. To se projevuje progresivní demyelinizací s velkou variabilitou klinického nástupu a závažnosti onemocnění. Pacienti se tak potýkají se zhoršující se motorikou, ochabováním svalů, poruchami vnímání a dalších kognitivních funkcí nebo se záchvaty. Běžný je opožděný vývoj, postupná ztráta schopnosti chodit a celková neobratnost, problémy s vyjadřováním, kreslením nebo psaním. „V některých případech se mohou jako první známky MLD projevit onemocnění žlučníku – cholecystolitiáza, ztluštění stěny, polypy či papilomatóza,“ dodala M. Kolníková s tím, že mezi další symptomy se řadí např. akutní paralytický strabismus (v důsledku poškození hlavových nervů).
V závislosti na věku při nástupu a progresi onemocnění může být MLD klasifikována jako pozdní infantilní (≤ 30 měsíců věku), časná juvenilní (> 30 měsíců až 6 let věku), pozdní juvenilní (7 až 16 let věku) a dospělá (> 16 let věku). Doc. Kolníková mj. zdůraznila důležitost včasného rozpoznání klinických příznaků, v případě podezření na MLD je třeba indikovat biochemické vyšetření a genetické testy. Zobrazení magnetickou rezonancí, jež může prokázat poškození bílé hmoty (nebo leukodystrofii) a naznačovat rozvoj MLD, je vystřením doplňkovým. „Obvykle se nejprve provádějí krevní testy pro zjištění koncentrace enzymu ARSA, poté následuje test moči k potvrzení přítomnosti sulfatidů. Genetická analýza mutace genu kódujícího ARSA pak slouží ke konečnému potvrzení diagnózy MLD,“ konstatovala M. Kolníková.
Léčba, která patří do kvalifikovaných center
V roce 2020 schválila European Medicines Agency použití genové terapie pomocí atidarsagenu autotemcelu (Libmeldy) k léčbě MLD charakterizované bialelickými mutacemi v genu pro ARSA, a to u dětí s pozdně infantilní, respektive časně juvenilní formou bez klinických projevů nemoci, nebo u dětí s časně juvenilní formou a časnými klinickými projevy, které jsou stále schopny samostatné chůze a doposud u nich nedošlo k poklesu kognitivních funkcí. Libmeldy je přípravek na bázi geneticky modifikovaných autologních buněk obohacených o CD34+ populaci, která obsahuje hematopoetické kmenové a progenitorové buňky transdukované ex vivo pomocí lentivirového vektoru, jenž exprimuje gen pro ARSA.
„Aktivní látku tedy představují vlastní kmenové buňky dítěte, které byly upraveny tak, aby obsahovaly fungující kopie tohoto genu a při podání v časných stádiích brzdily rozvoj nemoci,“ uvedla dr. Francesca Fumagalliová z Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRCCS) v italském Milánu, které je jedním z pěti kvalifikovaných léčebných center (QTC) v Evropě zajišťujících terapii přípravkem Libmeldy. Zbývající čtyři se nacházejí v Paříži, Tübingenu, Utrechtu a Manchesteru, další dvě v současnosti procházejí procesem certifikace (Barcelona, Lund). „Jedná se o pracoviště, která mají zkušenostmi s transplantací krvetvorných buněk a managementem leukodystrofií,“ dodala F. Fumagalliová s tím, že všechna QTC mají jasně definovanou infrastrukturu, postupy a akreditace, aby mohla provádět autologní dárcovství od dětských pacientů a odběr hematopoetických kmenových či progenitorových buněk prostřednictvím aferézy nebo odběru kostní dřeně. Při stanovení diagnózy MLD je třeba kontaktovat některé z uvedených specializovaných center, aby potvrdilo klinickou způsobilost pro genovou terapii, stanovilo terapeutický plán a odhad nákladů.
Účinnost a bezpečnost prokázána, hraje se o čas
Dr. Fumagalliová následně prezentovala vlastní zkušenosti s podáním přípravku Libmeldy. Zmínila se přitom o dlouhodobých datech z prospektivní nerandomizované studie z jejího pracoviště, publikované v Lancet 2022, v níž bylo 29 dětí s časným nástupem MLD léčeno zmíněnou genovou terapií, s mediánem doby sledování 3,16 roku (výsledky byly porovnány s historickou kontrolní kohortou 31 dětí odpovídajícího věku a podtypu onemocnění, které léčeny nebyly). Ukázalo se, že po dvou letech od autologní transplantace geneticky upravených kmenových buněk se aktivita enzymu ARSA oproti výchozí hodnotě významně zvýšila – v průměru 18,7násobně u dětí s pozdní infantilní formou MLD a 5,7násobně u těch s časnou juvenilní formou (v obou případech p < 0,0001). Většina léčených pacientů postupně získávala motorické dovednosti odpovídající předpokládanému rozsahu u zdravých dětí nebo měla stabilizovanou motorickou výkonnost (udržení schopnosti chůze). Podání přípravku Libmeldy se také pozitivně odrazilo v normálním kognitivním vývoji a v prevenci či oddálení centrální i periferní demyelinizace a atrofie mozku. Co se týká bezpečnosti, infuze byla dobře tolerována a nebyly zjištěny žádné známky abnormální klonální proliferace nebo replikačně kompetentního lentiviru. Jedinou nežádoucí příhodou přímo související s genovou terapií byl přechodný vývoj protilátek proti ARSA u čtyř dětí, který neovlivnil klinické výsledky. Dva pacienti zemřeli v důsledku progrese onemocnění a jeden v důsledku náhlé příhody, která pravděpodobně neměla souvislost s genovou terapií.
„Naše zkušenosti ukazují, že při včasném podání léku můžeme zastavit progresi onemocnění. K tomu je třeba MLD odhalit dříve, než napáchá nenávratné škody. Prvním krokem je proto včasná diagnóza,“ zdůraznila dr. Fumagalliová s tím, že nejlepší záchyt MLD může poskytnout novorozenecký screening. Časové okno pro aplikaci genové terapie je ovšem velmi omezené. Pokud se pacient dostane již do „rapidní fáze“, nevratné změny se odehrají během několika týdnů až měsíců. „Díky dohodě zemí Evropské unie o přeshraniční péči je však možné, aby pacienti podstoupili léčbu i mimo svůj domovský stát. Snažíme se proto podpořit spolupráci a zvýšit informovanost, aby o této možnosti vědělo co nejvíce kolegů a kolegyň,“ konstatovala.
Na trase Bratislava-Milán a zpět
První případ úspěšného využití mechanismu přeshraniční zdravotní péče u MLD v regionu střední a východní Evropy pochází ze Slovenska. Jak uvedla doc. Kolníková, jednalo se o 6měsíčního chlapce, u kterého byla na základě potřebných vyšetření a pozitivní rodinné anamnézy diagnostikována časná juvenilní MLD v presymptomatickém stadiu (od května 2022). U jeho starší sestry se od 3. let věku začaly projevovat změny jemné motoriky a koordinace horních končetin, v 6 letech se pak objevila nestabilita chůze. Zhoršující se ataxie, tremor a další symptomy nakonec vedly u dívenky v jejích 7 letech a 8 měsících k diagnóze MLD, pro kterou byla léčena alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk od nepříbuzenského dárce (HLA shoda 9/10). Pacientka nakonec zemřela kvůli infekčním komplikacím půl roku po transplantaci.
Vzhledem k fatálnímu průběhu nemoci u sestry byl chlapec po zjištění diagnózy MLD odeslán do QTC v Miláně, kde po potvrzení klinické způsobilosti podstoupil mezi 9. a 11. měsícem věku genovou terapii. Po hematologickém recovery byl po dobu tří měsíců monitorován v ambulantním režimu v milánském centru a následně byl propuštěn domů. „Progresi onemocnění se u chlapce podařilo zastavit. Nyní již jeho zdravotní stav sledujeme na Slovensku, ale udržujeme i nadále kontakt se specializovaným centrem, “ shrnula doc. Kolníková s tím, že u pacienta nebyly pozorovány žádné významné komplikace, výsledky aktivity ARSA jsou uspokojivé.
Také čeští neurologové již sbírají zkušenosti s genovou terapií MLD. Aktuálně probíhá léčba přípravkem Libmeldy u dvou sourozenců – chlapce a dívky –, které do milánského QTC referovala MUDr. Klára Brožová, primářka Oddělení dětské neurologie Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze.
S2 route aneb přeshraniční spolupráce nadějí pro další děti
Výhodou přeshraniční péče je, že umožňuje léčbu ve zmíněných specializovaných centrech a její financování z veřejného zdravotního pojištění. Celý proces se řídí evropskými nařízeními o koordinaci sytému sociálního zabezpečení. Odkazuje se na něj také jako na tzv. S2 route. „Tato cesta nastavuje pravidla pro úhradu terapie a spolupráci mezi pacientem, zdravotnickými zařízeními a pojišťovnou,“ vysvětlila Cecilia Marinová ze společnosti Medasol, která se podílela na propojení všech zainteresovaných aktérů. „Kazuistika ze Slovenska jasně dokládá, že přeshraniční spolupráce a včasná diagnostika MLD mohou vést k dalším případům se šťastným koncem. Proto chceme co nejvíce rozšířit informaci o tom, že tato možnost existuje,“ dodala.