Management hereditárního angioedému

Hereditární angioedém (HAE) je autosomálně dominantně dědičné onemocnění, které je zapříčiněno defektem inhibitoru C1 esterázy. Je charakterizováno opakujícími se atakami potenciálně život ohrožujících nesvědivých otoků v dermis a submukóze. K nejzávažnějším důsledkům vede otok v oblasti hrtanu. Léčba je prováděna ve specializovaných centrech. Vychází z platných doporučení. Léčbu lze dělit na profylaktickou a léčbu akutní ataky. Specifickou otázku představuje léčba dětí a těhotných.

Hereditární angioedém (HAE) je autosomální, dominantně dědičné onemocnění, pro které je charakteristická tvorba nebolestivých, nesvědivých otoků podkoží a sliznic. Příčinou je genová mutace, která způsobuje absolutní či relativní nedostatek (tvorba afunkčního proteinu) C1 inhibitoru. Je známo celkem 250 mutací genu pro C1‑INH, tedy genu SERPING1; zhruba u 25 % nemocných se jedná o mutaci de novo. V populaci se vyskytuje s frekvencí 1 : 50 000 až 1 : 150 000 bez závislosti na rase či pohlaví.

C1 inhibitor je multifunkční inhibitor serinových proteáz, které se vyskytují v plazmě. Je tvořen hepatocyty, aktivovanými makrofágy a dalšími buňkami. Deficit C1 inhibitoru vede k spontánní aktivaci C1 složky komplementu (za současného spotřebovávání C2 a C4 složek komplementu). Výsledkem je produkce anafylaktických, chemotaktických a vazoaktivních mediátorů, a proto dochází ke zvýšení permeability cév a tvorbě otoků. Nadprodukce bradykininu je místní záležitostí. C1 inhibitor tím, že brání přeměně prekalikreinu na kalikrein, reguluje tvorbu bradykininu, má tak pro vznik klinických příznaků zásadní význam.

Pozn: C1 inhibitor je jediným známým inhibitorem aktivovaných proteáz klasické dráhy komplementu – C1r, C1s a serinových proteáz (MASP‑1 a 2) aktivovaných lektinovou cestou. Dále významně inhibuje aktivovaný faktor XI, XII, kalikrein a trombin v koagulačním systému a tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) a plazmin ve fibrinolytickém systému.

Diagnostika onemocnění je založena jak na kvantitativní analýze sérové koncentrace C1 inhibitoru, tak na zhodnocení jeho funkční aktivity (ve dvou vzorcích se vzájemným odstupem jeden až tři měsíce). Jako screeningové vyšetření lze použít vyšetření sérové koncentrace C4 složky komplementu. Normální koncentrace téměř vylučuje možnost hereditárního angioedému. K definitivní diagnóze přispěje genetické vyšetření.

Klinická klasifikace hereditárního angioedému

I. typ (85 % případů) se vyznačuje sníženou koncentrací C1 inhibitoru za současného snížení C4 složky komplementu.

II. typ (15 % případů) má normální či zvýšené koncentrace C1 inhibitoru, který je však dysfunkční.

III. typ (velmi vzácný) je estrogen dependentní, s normálními koncentracemi C1 inhibitoru i C4 složky komplementu. U části nemocných byla odhalena funkční mutace v genu (pro FXII, na 5. chromosomu). Tato mutace vede k nadměrnému hromadění bradykininu.

Koncentrace FXII je zásadním způsobem regulována estrogeny, a proto dochází ke klinické manifestaci právě v průběhu těhotenství či v souvislosti s užíváním estrogenní hormonální léčby. Klinicky se projevy neliší od hereditárního angioedému, včetně silných abdominálních bolestí provázených ascitem. V ojedinělých případech vede i k úmrtí plodu.

Klinický obraz

K prvním projevům může dojít kdykoli v průběhu života, často se objeví kolem desátého roku, četnost atak se zvyšuje v pubertě. Spouštěcími mechanismy pro vznik otoků bývají lokální fyzikální působení (mechanické trauma, či iatrogenní – stomatologický výkon, endoskopické vyšetření, intubace), infekce, nelze opomenout ani psychické vlivy (stres). Z farmak to pak bývá nasazení hormonální léčby s obsahem estrogenů či léčba ACE inhibitory.

Otoky se rozvíjejí během několika hodin, přetrvají obvykle déle než dvanáct hodin, často dva až tři dny, a poté spontánně vymizejí. Nejčastěji postihují podkoží obličeje, končetin a genitálu. Jsou bělavého charakteru a nesvědí. Nemocní popisují spíše velmi nepříjemné pnutí až bolest. Nekonstantně můžeme zaznamenat v prodromálním stadiu i mimo ně kožní změny charakteru mapovitých obrazců na kůži nazvané erythema marginatum. V oblasti gastrointestinálního traktu vedou otoky k vyčerpávajícím, krutým, křečovitým bolestem, které bývají provázeny zvracením a vodnatými průjmy. V jejich důsledku dochází k významné hemokoncentraci s nebezpečím vzniku hypovolemického šoku. Pacienti s takovými projevy jsou často vyšetřováni a operováni s podezřením na náhlou příhodu břišní. Na rozdíl od ní však kromě známek hemokoncentrace nenacházíme leukocytózu či vysoké CRP.

Nejrizikovější je vznik edémů v oblasti laryngu, uvuly, měkkého patra či jazyka, které mohou bez adekvátní pomoci končit úmrtím. Klinicky však může docházet k manifestaci v řadě dalších orgánů (CNS – s projevy bolestí hlavy a barvitými neurologickými nálezy, dále pak urogenitálního traktu, svalů, kloubů apod.). Pro lékaře pečující o tyto nemocné je důležité si uvědomit, že i nemocní, kteří po mnoho let rozvíjejí pouze projevy kožní či gastrointestinální, jsou v doživotním riziku vzniku otoku i v oblasti laryngu.

V diferenciální diagnostice je nezbytné HAE odlišit od angioedému indukovaného histaminem, vznikajícího nejčastěji na alergickém podkladě. Jeho léčba i prognóza se zcela odlišuje. Existují však i další typy otoků indukovaných bradykinem, jako je ACE inhibitory indukovaný angioedém a získaný angioedém vyskytující se především u osob staršího věku v souvislosti s maligními lymfomy, lymfoproliferativními onemocněními, monoklonálními gamapatiemi či autoimunitními onemocněními.

Léčba HAE

Doporučené postupy s algoritmy terapie HAE byly revidovány v loňském roce a vycházejí z International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy and Management of HAE, konsenzuálního dokumentu International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology a doporučení na základě evidence based medicine pro léčbu HAE vytvořeného Hereditary Agioedema International Working Group, stejně jako první celosvětové doporučení pro management HAE World Allergy Organization HAE International Alliance.

Po stanovení diagnózy je nezbytné s nemocnými navázat úzkou spolupráci a opakovaně vysvětlit podstatu onemocnění, rizika a možnosti léčby, pomoci při volbě zaměstnání a výběru volnočasových aktivit a nabídnout zapojení do pacientské organizace. Léčbu je třeba členit na léčbu preventivní (dlouhodobá, krátkodobá profylaxe) a léčbu akutní ataky. Svá specifika má léčba HAE v dětství a v průběhu gravidity, porodu či kojení.

Dlouhodobá profylaxe je indikována u klinicky závažných případů. Nezbytné je vyvinout maximální snahu o redukci spouštěčů atak. V dlouhodobé profylaxi se v České republice využívá kyselina tranexamová (inhibice aktivace plazminogenu) a atenuované deriváty androgenů zvyšující syntézu C1 inhibitoru v játrech. U vysoce symptomatických nemocných lze využít i profylaktické podávání koncentrátu C1 inhibitoru několikrát týdně.

Před plánovaným rizikovým výkonem (stomatologické ošetření, endoskopické vyšetření, operace, porod) je využívána profylaxe krátkodobá. Dominantní postavení v této indikaci má koncentrát C1 inhibitoru (C1‑INH). U méně rizikových případů lze opět použít kyselinu tranexamovou či deriváty androgenů.

Akutní ataka HAE by měla být řešena v tak krátké době, jak je to jen možné. Volba přípravku je v České republice významně ovlivněna legislativou. Obecně lze k léčbě akutní ataky využít pasterizovaný či nanofiltrovaný koncentrát C1 inhibitoru, icatibant (kompetitivní antagonista bradykininových receptorů typu 2), conestat alfa (rekombinantní C1 inhibitor získávaný z mléka geneticky manipulovaných králíků), a ecallantide (inhibitor plazmatického kalikreinu, v ČR dosud neregistrován).

foto: JupiterImages

Zdroj: Medical Tribune