Májové hepatologické dny ve znamení hepatitidy C a karcinomu jater

XLIV. májové hepatologické dny se i v roce 2016 konaly koncem května v Karlových Varech. Letošnímu ročníku nepřálo počasí, protože jarní slunce lákalo účastníky spíše k procházkám po kolonádě než do sálů Grandhotelu Pupp. Auditoria však prázdnotou nezela, což svědčí o atraktivitě prezentovaných témat a vynikající kvalitě přednášejících.

Nejžhavější novinkou letošního roku v hepatologii je schválení úhrady bezinterferonových režimů pro léčbu hepatitidy C z prostředků veřejného zdravotního pojištění, a to od 1. ledna 2016. Proto byla posluchači očekávána přednáška profesora Petera Buggische (IFI, Institut für Interdisziplinäre Medizin, Hamburg), která vypovídala o německých zkušenostech s léčbou bezinterferonovým režimem.

Prezentaci profesora Buggishe uvedl profesor Petr Urbánek, předseda České hepatologické společnosti ČLS JEP, otevřením problematiky účinků DAA (Direct‑acting Antivirals) a představením principů, pravidel a omezení při sbírání dat v rámci tzv. Real Life studií. Národní doporučení se v různých zemích EU liší a také léčba bezinterferonovými režimy je napříč Evropou různá. Jednou z priorit jak pacienta, tak zdravotního systému je zkrácení terapie z 24 na dvanáct týdnů, u vybraných skupin pacientů dokonce na osm týdnů, a pro toto zkrácení existují již důkazy bezpečnosti a účinnosti v podobě klinických studií (HCV‑TARGET, TRIO). Z takové léčby profitují zejména ještě neléčení pacienti bez cirhózy, ale i nemocní s fibrózou (do stadia F3). Závěrem profesor Urbánek shrnul, že všechny perorální režimy DAA jsou spojeny s vysokou SVR (setrvalá virová odpověď). U vybraných skupin pacientů je možné zkrátit dobu léčby až na osm týdnů, aniž by byla snížena účinnost. Velmi důležitý je individualizovaný přístup ke každému nemocnému.

Německé registry a světové zkušenosti

Také profesor Peter Buggisch se věnoval reálné klinické praxi a vycházel jak z vlastních zkušeností, tak z výsledků velkých klinických studií. Všechny přípravky kategorie DAA jsou v Německu hrazeny ze zdrojů veřejného pojištění a léčeni mohou být všichni pacienti s různými stadii fibrózy. Známa jsou data z léčby 23 000 pacientoroků. Zkrácení terapie na osm týdnů vede k úsporám 15 000 eur pro jednoho pacienta. Léčba je prováděna především ve specializovaných centrech. V léčebných režimech, jejichž základem je sofosbuvir, lze použít několik kombinací jak s interferonem, tak i bez něj, případně s přidáním ribavirinu.

Volba optimální kombinace záleží i na genotypu viru hepatitidy C. U genotypu 1 v kohortě 9 500 pacientů dosáhlo setrvalé virové odpovědi, tedy SVR24, 96 procent pacientů na kombinaci sofosbuviru s daclatasvirem a ribavirinem. LDV/SOF + ribavirin vedly k setrvalé léčebné odpovědi u 94 procent nemocných.

Proč dochází k (ojedinělým) léčebným selháním?

Statistická analýza vyhodnotila jako významnou koincidenci virologického selhání léčby existenci předléčených nemocných s fibrózou a infekci genotypem viru 3.

Jak dlouho léčit?

Další otázkou, kterou je nutné vyřešit, je, jak dlouho by měla terapie nemocných s chronickou hepatitidou C trvat. Čtyřiadvacet, dvanáct, nebo osm týdnů? Odpověď mohou dát zkušenosti z reálné praxe. Podle souhrnné informace o přípravku Harvoni (LDV/SOF) by měli být pacienti s kompenzovanou cirhózou léčeni dvanáct týdnů v kombinaci s ribavirinem, nebo 24 týdnů bez ribavirinu. Avšak u pacientů s nízkým rizikem klinické progrese je možné považovat léčbu LDV/SOF po dobu dvanácti týdnů za dostačující.

Co vypovídají o léčbě HCV typu 2 německé registry?

Populace nemocných s genotypem 2 je velmi rozmanitá. Šedesát procent tvoří muži, průměrný věk je kolem 53 let a většinou jde o bělochy. Téměř třicet procent nemocných pochází ze států bývalého Sovětského svazu a u sedmnácti procent pacientů došlo k rozvoji cirhózy. V kohortě 236 nemocných bylo léčeno 178 pacientů kombinací sofosbuvir + ribavirin po dobu dvanácti týdnů, ostatní režimy nebyly zastoupeny často (n = 1–14). Léčbu dokončilo celkem 191 nemocných. Dlouhodobá léčebná odpověď se lišila především podle stadia onemocnění (nejnižší, 74% byla u cirhotických pacientů; u nemocných s vyšší virovou náloží než 6 milionů IU/ml činila 75 procent). U pacientů bez cirhózy se podíl dlouhodobé SVR pohyboval mezi 83 a 85 procenty. V porovnání s jinými medicínskými obory, například onkologií, jde o velmi pozitivní výsledky. V porovnání až s 99% až 100% účinností kombinace LDV/SOF jde však o „nízké“ procento účinnosti. Profesor Peter Buggisch spatřuje tento „neúspěch“ v existenci chimérického viru původem z východní Evropy, který má rekombinantní genotyp 2k/1b, jenž je rezistentní vůči terapii. Prevalence tohoto genotypu činí v rámci genotypu 2 v obecné populaci 15 procent, v Německu tvoří 17 procent a v Izraeli 25 procent. Jde především o nákazy importované ze zemí bývalého Sovětského svazu (kde je až 70 procent pacientů s genotypem 2 HCV infikováno chimérickým virem).

Genotyp 3

U genotypu 3 dosahuje účinnost terapie SOF/DCV po dvanácti týdnech zhruba 96 procent. Kombinace SOF/ribavirin po 24 týdnů se v této indikaci používá vzácně, protože kombinace SOF/DCV jak po dvanácti, tak po 24 týdnech vede až ke 100% SVR24 u pacientů bez cirhózy (Cornberg et al., EASL 2015, poster SAT‑208).

K současným nenaplněným medicínským potřebám patří léčba HCV typu 3 u pacientů s cirhózou. Výsledky EU‑CUP programu ukazují, že nejhorší výsledky terapie všemi dvanáctitýdenními režimy jsou zaznamenány u pacientů s pokročilou fibrózou/cirhózou u HVC genotypu 3, a to celkově v 70 až 94 procentech v závislosti na zvoleném režimu.

U pacientů s dekompenzovanou cirhózou, respektive s jaterním karcinomem je zásadní léčba HCV a dosažení dlouhodobé SVR před transplantací jater.

Z hlediska nežádoucích účinků a zhoršení stavu jsou důležitými aspekty u pacientů s dekompenzovanou cirhózou především koincidence věku nad 65 let a koncentrace albuminu v séru pod 35 g/l.

Jaký režim zvolit?

Podle platné souhrnné informace o přípravku Harvoni je možné podávat kombinaci LDV/SOF nepředléčeným pacientům s HCV genotypu 1 bez cirhózy po dobu osmi týdnů a po dobu dvanácti týdnů s ribavirinem nebo po dobu 24 týdnů bez ribavirinu u předléčených pacientů. Podle studie ION‑3, která probíhala u 647 pacientů s HCV genotypu 1a/1b, nepředléčených, bez cirhózy, u nichž byla použita léčebná kombinace LDV/SOF po dobu osmi nebo dvanácti týdnů, má léčba LDV/SOF a LDV/SOF + ribavirin naprosto srovnatelné výsledky (94, resp. 93 procent) a dvanáctitýdenní terapie kombinací LDV/SOF vykázala u těchto pacientů 96% účinnost. Závěr této studie zní, že osmitýdenní terapie kombinací LDV/SOF je non‑inferiorní osmitýdenní léčbě kombinací LDV/SOF spolu s ribavirinem a dvanáctitýdennímu podávání kombinace LDV/SOF.

Budoucnost DAA

Budoucnost podle profesora Buggische bude patřit léčbě nových pacientů s nízkými stadii fibrózy, u nichž lze očekávat lepší terapeutické výsledky i při kratším režimu léčby.

Podle německého registru, který zahrnuje téměř 2 000 pacientů s hepatitidou C, kteří byli léčeni LDV/SOF, případně v kombinaci s ribavirinem po dobu osmi a dvanácti týdnů, byly všechny kohorty pacientů ve výsledcích léčby naprosto srovnatelné: osmitýdenní terapie LDV/SOF s ribavirinem dosáhla SVR12 v 98 procentech, LDV/SOF po dobu 12 týdnů v 99 procentech a LDV/SOF ve dvanáctitýdenní terapii 97% SVR12. Nutné je věnovat speciální pozornost pacientům se současnou infekcí VHS a HIV. Avšak i u těchto nemocných je účinnost DAA nad 90 procent.

Jak léčit relaps?

Velmi cennou byla závěrečná poznámka profesora Buggische o tom, že rekurence onemocnění nevyžaduje změnu terapie, ale právě naopak. Po návratu onemocnění je možné použít původní léčebnou kombinaci bez předpokladu ztráty účinnosti.

Zkušenosti IKEM

Závěrem tohoto bloku přednesla Soňa Fraňková (IKEM, Praha) zkušenosti s bezinterferonovým režimem a s LDV/SOF u velmi těžkých pacientů s cirhózou, u čekatelů na transplantaci jater/ledviny nebo po transplantaci jater. V posledním roce bylo ve třech centrech (IKEM Praha, ÚVN Praha, CKTCH Brno) léčeno bezinterferonovým režimem 45 nemocných s chronickou hepatitidou C (dvacet pacientů s cirhózou, jedenáct kandidátů transplantace jater, jedenáct nemocných po transplantaci jater, dva pacienti byli po transplantaci jater a ledviny a jeden po transplantaci ledviny).

Celková SVR12 byla u těchto těžce nemocných pacientů 91 procent.

Zdroj: