Ledviny nemusejí být jen oběť diabetu

Pokud se diabetes pojí s představou nějakého konkrétního orgánu, pak je to pankreas. Neméně důležité a možná ještě komplexnější jsou však vztahy mezi diabetem a ledvinami. Různými aspekty těchto mechanismů se zabývalo symposium, které v červnu proběhlo v pražském Autoklubu. Akci podpořila společnost BMS.

Setkání nazvané „Ledviny a diabetes ze všech stran“ otevřel svým obecněji laděným sdělením prof. MUDr. Michal Anděl, CSc., vedoucí Diabetologického centra 3. LF UK a FNKV. Mimo jiné se v něm zamýšlel nad tím, podle čeho se lékaři vlastně rozhodují, než se přikloní k určité léčbě. „Svou roli určitě hraje struktura osobnosti lékaře, někteří hledají nové principy, jsou zvědaví, rádi zavádějí nové léky, u jiných dominuje obava z poškození pacienta a nový lék nasazují, až když se mohou opřít o obecně prověřenou zkušenost s ním. Klíčová je však vlastní zkušenost. Ta může být stejně prospěšná jako zavádějící. Kdo například zažil závažnou nežádoucí reakci, už lék nechce podat, i když z hlediska pravděpodobnosti by se taková událost opakovat neměla,“ uvedl.

A když se lékař striktně drží rámce medicíny založené na důkazech, má to své limity. Některé z nich prof. Anděl zdůraznil: „Negativní data jsou publikována s menší pravděpodobností než data pozitivní, výsledky se hodí na vybrané průměrné nemocné, etnické a genetické aspekty působení léků nejsou většinou brány v potaz, často dochází k rozšíření na další populaci bez podpory dat.“

Přijmout nějaký postup jen na základě jednoho článku, byť by byl publikován v sebelepším časopisu, podle něj možné není. „Teprve dobře provedená metaanalýza mnoha prací může být základem praxe a v ideálním případě by se měla dostat i do doporučení.“

V závěru své prezentace prof. Anděl zdůraznil, že ani zdánlivě podivné přístupy nemusejí být špatné. „V diabetologii se více než sto let pokoušíme snížit glykosurii, která je synonymem špatné kompenzace. Nyní však výzkum přinesl léky, jež snižují glykémii zvýšením glykosurie, což je pro nás možná na první pohled těžko uchopitelné, ale při bližším seznámení se to zdá docela logické. Původně intuitivní kroucení hlavou, či dokonce odpor se změnil ve vážné zamyšlení a u mnohých i k přijetí tohoto přístupu.“

Glykémii lze snížit řízenou glykosurií

Na fyziologické i patofyziologické předpoklady pro fungování takového principu se zaměřil doc. MUDr. Miloslav Franěk, Ph.D., z Ústavu normální, patologické a klinické fyziologie z 3. LF UK. Do hospodaření s glukózou se ledviny zapojují po třech liniích. Jednak ji významným způsobem utilizují – asi deset procent reabsorbované glukózy se spotřebovává na činnost ledvin, to je z hlediska energetické spotřeby staví na třetí místo po CNS a svalové tkáni. Za druhé mají schopnost glukoneogeneze z necukernatých látek, což jinak probíhá již jen v játrech. Renální glukoneogeneze je přitom u diabetu vystupňovaná a zvyšuje se mnohem více než u jater. Třetím způsobem, jakým ledviny zasahují do hospodaření s glukózou, je její filtrace a tubulární reabsorpce. Molekula glukózy je poměrně malá, volně prochází přes glomerulární filtr, a proto je její koncentrace v primární moči stejná jako v plazmě, definitivní moč však za fyziologických okolností glukózu neobsahuje. „V ledvině tedy musí existovat velmi účinný a spolehlivý mechanismus, který je schopen zpět do krve vrátit denně okolo 180 g přefiltrované glukózy,“ řekl doc. Franěk.

Takovým mechanismem je transport molekuly glukózy proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly. Tou je v tomto případě SGLT – sodium‑glucose linked transporter, který je schopen vázat a pasivně transportovat další látku – v tomto případě sodík. Sodík je silný extracelulární iont, má tedy silnou tendendenci dostávat se do tubulární buňky – a spolu s ním i glukóza. „Existují čtyři přenašečové proteiny schopné kotransportovat sodné ionty a glukózu (SGLT). V ledvinách je za 90 % reabsorpce zodpovědný SGLT2, jenž se nachází v proximálním tubulu a je prakticky výhradně vázán na ledviny,“ vysvětlil doc. Franěk.

Existuje však určité transportní maximum, a pokud je množství glukózy vyšší, tak její část přechází do moči a vzniká glykosurie. „Je zajímavé, že reabsorpční kapacita pro glukózu je u diabetiků zvýšená. Je to dáno zvýšenou expresí SGLT2 transporterů. Tento fakt je poněkud paradoxní – tělo se při diabetu brání ztrátám glukózy i za cenu vysoké glykémie.“

S poznáním všech těchto mechanismů vystoupila do popředí otázka, co by se dělo, kdyby se reabsorpční mechanismy arteficiálně inhibovaly – a prostřednictvím takto řízené glykosurie by se snižovala glykémie u diabetiků. „Šlo by o zásah do organismu, a proto je třeba obezřetně studovat, k čemu to může vést,“ upozornil doc. Franěk. Vhodným modelem k popisu nedostatečné funkce SGLT2 může být vrozená mutace genu kódujícího tento protein. Taková klinická jednotka se označuje jako familiární renální glykosurie a podle patofyziologických mechanismů ji lze rozdělit na tři typy: Prvním je typ A neboli klasická glykosurie, kdy dochází ke snížení ledvinného prahu pro glukózu i maximální kapacity reabsorpce glukózy. Pro typ B je charakteristické snížení ledvinného prahu pro glukózu při normální reabsorpci a konečně u typu 0 je kompletní absence tubulární reabsorpce glukózy bez dalších tubulárních abnormalit. „Familiární renální glykosurii někteří autoři ani nepovažují za nemoc, ale za variantu fenotypu, a to z toho důvodu, že tento stav ve většině případů nemá jiné symptomy než právě a jen glykosurii. Glykémie, glukózový toleranční test, hodnoty inzulinu i glykovaného hemoglobinu jsou normální,“ řekl doc. Franěk. „Teprve masivní glykosurie se ztrátou více než 100 gramů glukózy denně, která se může objevit u typu 0, může vést k dehydrataci například při hladovění nebo těhotenství.“

K podobným závěrům vedou studie na animálních modelech, konkrétně na myších, jež mají vyřazený gen zodpovědný za expresi SGLT2. Tato zvířata mají stejnou plodnost, glomerulární filtraci, tlak, hematokrit i osmolaritu plazmy jako zvířata kontrolní. Důležité je, že stejné je i vylučování aminokyselin, což dokládá, že nedochází k narušení ostatních tubulárních procesů. „To vše vede k předpokladu, že SGLT2 pravděpodobně skutečně slouží jen k reabsorpci glukózy v proximálním tubulu, pokud tento transporter chybí, nebo je zablokován, nemá to téměř jiné dopady než glykosurii,“ shrnul doc. Franěk.

Nefrolog se s diabetikem potkává pozdě

S pohledem nefrologa vystoupil prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., místopředseda České nefrologické společnosti. Věnoval se klasifikaci postižení ledvin u diabetiků s důrazem na diabetickou nefropatii, která je nejčastější renální komplikací diabetu. „V době, kdy pacienti s diabetem 2. typu navštíví svého diabetologa, tak čtvrtina z nich má významné snížení glomerulární filtrace pod 1,0 ml/s, u starších 65 let je tento podíl ještě vyšší,“ upozornil.

V rozvinutých zemích diabetici tvoří až 40 % dialyzovaných, což platí i pro Českou republiku. „Úměrně věku však většina seniorů s chronickým onemocněním ledvin umírá ještě před zahájením dialýzy na kardiovaskulární onemocnění,“ uvedl prof. Rychlík.

Pacienti s diabetem 2. typu by podle stávajících doporučení měli být screeningově vyšetřeni jednou ročně na přítomnost diabetického onemocnění ledvin. Toto vyšetření zahrnuje stanovení poměru albumin/ kreatinin ve vzorku moči, měření sérového kreatininu a odhad glomerulární filtrace.

„Jako nefrologové se s pacienty setkáváme v pokročilém stadiu jejich onemocnění, mnohem raději bychom je začali sledovat v časné fázi, kdy se u nich teprve rozvíjí mikroalbuminurie. Ta se poprvé manifestuje už po dvou až čtyřech letech trvání diabetu. V každém případě by však měl nefrolog diabetika vidět nejpozději při poklesu GF pod 0,5 ml/s, což se dá zhruba aproximovat na sérový kreatinin 200 μmol/l.“

Takové (relativně) včasné převzetí do péče má zcela jasný vliv na prognózu pacientů. „Přežívání se liší podle toho, zda byl pacient včas odeslán k nefrologovi, tyto rozdíly jsou patrné hlavně v začátcích dialyzačního programu. Při suboptimálním zahájení dialýzy je mortalita až šestkrát vyšší.“

V závěru svého sdělení prof. Rychlík hovořil i o terapeutickém ovlivnění progrese ztráty funkce ledvin u diabetiků. „Stále je základním přístupem blokáda renin‑angiotensinového systému (RAS). Ta má nejen účinek antihypertenzní, ale i antiproteinurický a renoprotektivní. Výhodou blokátorů RAS je jejich efekt ve všech stadiích diabetické nefropatie.“

Dále prof. Rychlík zmínil některé nové možnosti léčby diabetické nefropatie – například derivát kyseliny olealonové bardoxolon. Tento antioxidant prokázal při humánním podání udržení, resp. zvýšení glomerulární filtrace závislé na dávce a snížení rizika progrese renální insuficience.

Co na srdci, to na ledvinách

Diabetology na symposiu zastupoval prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z I. interní kliniky FN Plzeň. Ten mimo jiné připomněl, že renální insuficience jako závážná komplikace léčby diabetu zužuje paletu antidiabetických léků, zvyšuje riziko aterosklerózy a vede ke zvýšenému riziku hypoglykémie. „Víme přitom, že časté hypoglykémie prohlubují už tak vysoké kardiovaskulární riziko a zvláště u starších nemocných jsou asociovány se zhoršováním kognitivních funkcí.“

Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z Centra preventivní kardiologie 1. LF UK se zamyslel nad vztahem mezi ledvinami a kardiovaskulárními nemocemi. „Kardiovaskulární onemocnění jsou častá u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a platí to i naopak. I kardiologové si všimli, že chronické onemocnění ledvin samo o sobě vytváří velmi vysoké kardiovaskulární riziko a také to již zohledňují v poslední verzi doporučených postupů. V nich se poprvé říká, že všichni nemocní se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin (tedy stadium III a více) jsou automaticky klasifikováni jako vysoce rizikoví jedinci. Základní rizikové faktory pro renální poškození jsou stejné jako základní rizikové faktory aterosklerózy a jejích cévních komplikací a diabetes mezi nimi stojí velmi vysoko,“ řekl. Pokročilé cévní, resp. ledvinné poškození je neovlivnitelné a nevratné. Proto je pro ovlivnění prognózy nemocných zásadní včasná detekce a intervence rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění i chronického onemocnění ledvin. Mezi renálními faktory vedoucími ke kardiovaskulárnímu postižení má významné postavení proteinurie. „Mikroalbuminurie je nezávislým prediktorem kardiovaskulárního rizika, a to už v časných fázích, které jsou ještě preventabilní. Svou výpovědní hodnotou je srovnatelná s přítomností makrovaskulárních komplikací nebo samotného diabetu. Představuje tak průnik mezi úsilím o časný záchyt rizikových jedinců v kardiologii a nefrologii,“ uvedl doc. Vrablík.

Nezastupitelné místo v léčebném algoritmu mají režimová opatření. Základem farmakoterapie pak je (kombinační) antihypertenzní, hypolipidemická a antidiabetická léčba. „Správná léčba by vždy měla být titrovaná k cílovým hodnotám, nejen krevního tlaku, lipidů, glykémie, ale i dalších ovlivnitelných parametrů.“

Zdroj: Medical Tribune