Léčba hypertenze u pacientů s diabetem
Samostatný blok byl na XXXII. konferenci České společnosti pro hypertenzi, XXIV. konferenci pracovní skupiny Preventivní kardiologie ČKS a XX. konferenci pracovní skupiny Srdeční selhání ČKS v Mikulově věnován péči o pacienta s hypertenzí a diabetem. V několika přednáškách se hovořilo nejen o doporučených terapeutických postupech, ale také o požadavcích regulátorů na klinické studie prokazující kardiovaskulární bezpečnost nových perorálních antidiabetik. Z posledních zveřejněných výsledků zaujala studie TECOS, prokazující non‑inferioritu inhibitoru DPP‑4 sitagliptinu, a především studie EMPA‑REG OUTCOME, dokazující dokonce superioritu, a tudíž snížení kardiovaskulárního rizika inhibitorem SGLT‑2 empagliflozinem. Byla také pokřtěna nová kniha doc. MUDr. Jana Václavíka, Ph.D. „Obtížně léčitelná hypertenze“.
Hypertenze s prevalencí téměř 41 procent zůstává celosvětově vedoucím rizikovým faktorem ovlivňujícím nemocnost a úmrtnost. Často jde ruku v ruce s dalšími rizikovými faktory, mezi něž patří diabetes mellitus (DM), dyslipidémie a obezita. Pokud pacient trpí současně hypertenzí i diabetem, dostává se automaticky do vysokého kardiovaskulárního (KV) rizika. V současné době žije ve světě 387 milionů diabetiků a odhady hovoří o 592 milionech diabetiků v roce 2035. Faktem je, že 68 procent diabetiků nad 65 let umírá na kardiovaskulární onemocnění. V této souvislosti se v poslední době hovoří o kardiovaskulární bezpečnosti perorálních antidiabetik, po nichž se požaduje, aby KV riziko nezvyšovaly. Studie, podle nichž by měla být non‑inferiorita antidiabetika prokázána, mají regulátory přesně stanovený design a primární cíle, a jsou tedy srovnatelné. Některé ze studií byly již ukončeny a jejich výsledky jsou nyní diskutovány na odborných fórech. Nejinak tomu bylo také v Mikulově.
Ovlivnění hypertenze léčbou dalších rizikových faktorů
Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., přednosta II. interní kliniky LF Masarykovy univerzity a FN u sv. Anny v Brně, v úvodu své přednášky konstatoval, že kontrola krevního tlaku je velmi nízká, dosahuje pouze 31 procent. „Když se zamyslíme, proč se nám kontrola krevního tlaku nedaří, zjistíme, že na straně lékařů je to nedostatečný odhad rezistence k léčbě, nedostatečné využívání kombinací léků včetně fixních a vytváření složitých léčebných schémat snižujících compliance pacienta.“ Nespolupráce a přerušení léčby vede odhadem k nárůstu výskytu cévních mozkových příhod o 28 procent, infarktu myokardu o patnáct procent a zhoršení kontroly hypertenze o 41 procent. „Kombinaci dvou antihypertenziv volíme, chceme‑li ovlivnit krevní tlak rovný nebo vyšší než 160/100 mm Hg a dosáhnout jeho snížení na cílovou hodnotu 140/90 mm Hg nebo nižší, u nemocných v prediabetu a s diabetem pak na 130/80 mm Hg. Trojkombinace je nutná nejméně u 20 až 30 procent hypertoniků. Měli bychom však nejdříve zvážit, zda se nejedná o sekundární hypertenzi. Mezi léky nejčastěji používané v trojkombinaci patří blokátory AT1 (sartany) nebo inhibitory ACE společně s blokátory kalciového kanálu a diuretiky. V léčbě směřujeme k fixním kombinacím. Jejich výhodou je vysoká antihypertenzní účinnost daná rozdílnými mechanismy účinku, velmi dobrá snášenlivost vzhledem k nižším dávkám jednotlivých složek a lepší compliance v důsledku menšího počtu užívaných léků.“ Úspěšná a dlouhodobá kontrola krevního tlaku vede k poklesu KV morbidity a mortality. Další možností, jak dosáhnout kontroly krevního tlaku, je léčba jiných rizikových faktorů. „Na prvním místě bych zmínil léčbu perorálními antidiabetiky. Z nich krevní tlak snižují pouze GLP‑1 agonisté a SGLT‑2 inhibitory, obě lékové skupiny také snižují tělesnou hmotnost. Jejich výhodou je, že nezpůsobují hypoglykémii, ovšem je třeba vzít v úvahu i možné KV riziko, které v současnosti sleduje několik studií,“ řekl dále profesor Souček. Například ovlivnění krevního tlaku SGLT‑2 inhibitorem empagliflozinem bylo prokázáno ve studii, která srovnávala účinek placeba, empagliflozinu 10 mg a 25 mg u pacientů s DM2 (HbA1c 53–86 mmol/mol) a současně hypertenzí (TK v rozmezí systolického tlaku 130–159 mm Hg a diastolického 80–99 mm Hg). Výsledky po dvanácti týdnech léčby ukázaly oproti placebu snížení glykovaného hemoglobinu (o 0,59 % u empagliflozinu 10 mg a 0,62 % u vyššího dávkování), snížení tělesné hmotnosti (o 1,68 kg, resp. 2,16 kg) a pokles průměrné hodnoty 24hodinového krevního tlaku (systolického o 3,0, resp. 3,7 mm Hg, diastolického o 1,0, resp. 1,4 mm Hg). Empagliflozin také je jediné perorální antidiabetikum, které snižuje KV riziko. To bylo prokázáno v KV bezpečnostní studii EMPA‑REG OUTCOME, jejíž výsledky byly prezentovány 17. září na 51. výročním setkání Evropské společnosti pro studium diabetu (EASD) ve Stockholmu. „Pokud se podíváme na léčbu dyslipidémie, musíme konstatovat, že se nepotvrdilo očekávání, že léčba statiny u hypertenzních a normotenzních pacientů povede k signifikantnímu snížení krevního tlaku. Ukázala to metaanalýza vyhodnocující 18 studií od roku 1966 do roku 2012 a zahrnující celkem 5 628 pacientů s hypertenzí i bez hypertenze léčených statiny. Vliv statinů na úpravu krevního tlaku by tedy neměl být přeceňován.“ Naproti tomu vliv snížení tělesné hmotnosti na hodnotu TK je dobře znám a snížení nadměrné hmotnosti je součástí všech doporučení pro léčbu arteriální hypertenze. Již v roce 1998 Staessen ve své studii zjistil, že pokles hmotnosti o 1 kg vede ke snížení systolického TK o 2,4 mm Hg a diastolického TK o 1,5 mm Hg. To bylo později prokázáno v 25 randomizovaných, kontrolovaných studiích s 5 000 osobami, které dosáhly průměrného poklesu hmotnosti o 5,1 kg a průměrného poklesu sTK 1,05 mm Hg a dTK 0,92 mm Hg na každý redukovaný kilogram hmotnosti. Další metaanalýzy se zabývaly vlivem bariatrických operací na hodnoty krevního tlaku. V první z nich byl pokles TK relativně malý a srovnatelný se změnou stravy a podáváním orlistatu, což bylo považováno za určité zklamání. V minulém roce byla publikována metaanalýza s více než 4 000 nemocnými po bariatrickém výkonu ve 22 studiích. U nich vedla operace ke snížení hypertenze v téměř polovině případů. Podle metaanalýzy 31 prospektivních a 26 retrospektivních studií, ve kterých bylo pod dobu sedmi let sledováno přes 50 000 operovaných obézních, došlo ke zlepšení hypertenze u 65 procent hypertoniků a k ústupu hypertenze u poloviny pacientů. To můžeme považovat za pozitivní efekt bariatrické operace. „Samotná hypertenze však není a zřejmě ani nebude indikací k provedení metabolických chirurgických výkonů,“ zakončil profesor Souček.
Léčba hypertonika s diabetem
MUDr. Petra Vysočanová z Interní kardiologické kliniky FN Brno se věnovala hypertenzi a diabetu, protože obě onemocnění jsou významným rizikovým faktorem KV onemocnění. U DM je situace natolik závažná, že samotná přítomnost diabetu staví riziko vzniku infarktu myokardu pacienta bez ICHS naroveň nemocnému s již prodělanou manifestní akutní koronární příhodou. Pokud obě dvě onemocnění najdeme u jednoho pacienta, dostává se automaticky do velmi vysokého KV rizika, což následně ovlivňuje i výběr jeho terapie. Hypertenze se u diabetiků vyskytuje třikrát častěji (cca v 70 procentech) než u nediabetiků. Odhaduje se, že v současné době v České republice žije přibližně 590 000 pacientů s hypertenzí a DM. Cílem terapie je snížit KV mortalitu a morbiditu, a to nejen kontrolou TK a glykémie, ale i intervencí všech dalších rizikových faktorů, včetně deprese. Optimální hodnota cílového TK se u diabetika s hypertenzí pohybuje kolem 130/80 mm Hg. Léčit začínáme, pokud je TK vyšší než 140/90 mm Hg. Mnohem častěji se ale setkáme se středně těžkou až těžkou hypertenzí. Také pacienti s rezistentní hypertenzí mají o 50 procent častější výskyt DM. Optimální léčba hypertenze u diabetiků je obdobná jako u všech ostatních hypertoniků, tedy podle známého terapeutického čtyřúhelníku, důležitá jsou i režimová opatření. „Lékem první volby je blokátor systému renin‑ ‑angiotensin (RAS). Otázkou je, zda má cenu hledat ideální lék první volby. Studie TEAMSTA DIABETES ukázala, že pouze nepatrná část pacientů dosáhne cílové hodnoty TK monoterapií. V této studii 73,2 procenta pacientů dosáhlo cílových hodnot sTK po osmi týdnech léčby kombinací telmisartan/amlodipin. U diabetiků tedy musíme podstatně častěji sáhnout ke kombinační léčbě,“ upozornila MUDr. Vysočanová. Lékem číslo dvě do kombinace jsou kalciové blokátory. Snižují rizika KV příhod (až o 21 procent – studie ACCOMPLISH) a KV mortalitu (až o 28 procent – studie ADVANCE). „Diabetik je vždy pacient ve vyšším KV riziku a s potřebou dosažení nižšího cílového TK, proto je vhodné zahájit jeho terapii kombinační léčbou. Kombinace dvou antihypertenziv je přibližně pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky původního antihypertenziva. Do kombinace by měly být léky vybrány podle dalších předpokládaných nežádoucích účinků, protože i tento fakt může ovlivnit dlouhodobou perzistenci pacienta na léčbě. Zcela nejnižší perzistence je u diuretik, nejvyšší u sartanů. Dalším faktorem, který je třeba zohlednit, jsou dostatečně dlouhé biologické poločasy. I disciplinovaný pacient někdy zapomene na užití léku, a pokud účinek léku o něco přesáhne 24 hodin, zabezpečí rizikové období po vynechané dávce. Vhodnou kombinací pro pacienta s diabetem a hypertenzí jsou blokátory RAS (AT1/ACEi) s blokátorem kalciového kanálu. Stejně účinnou alternativou je blokátor RAS s diuretikem. U diabetiků bychom se měli vyhnout současnému podávání beta‑blokátorů a diuretik. Data ukazují, že pouze třetina pacientů užívá léky skutečně tak, jak doporučí lékař. Proto je optimem fixní kombinace, která compliance k léčbě jednoznačně zlepšuje. Abychom dosáhli kontroly TK, musíme ve dvaceti procentech případů nasadit trojkombinaci. Jako racionální se jeví přidání diuretika k AT1/ACEi a blokátoru kalciového kanálu. Diuretika mají významný vliv na normalizaci krevního tlaku, i když mají negativní metabolický efekt, ovšem ve vysokém procentu případů se bez nich v trojkombinaci neobejdeme. Snažíme se je vybírat tak, aby byla metabolicky neutrální a nezvyšovala glykémii,“ uvedla MUDr. Vysočanová. Jak ukázaly prezentované kasuistiky, snížení KV příhod u diabetiků záleží více na kontrole krevního tlaku než na samotném ovlivnění glykémie. Důležitá je rovněž intervence ostatních rizikových faktorů, obezity a hyperlipoproteinémie.
Nejnovější data z kardiovaskulárních studií u antidiabetik
Dle údajů WHO jsou KV onemocnění příčinou 50 až 80 procent úmrtí pacientů s DM2. Lze odhadnout, že průměrná délka života pacienta, kterému byl diagnostikován diabetes kolem 40. roku, se sníží o šest až osm let. Je tedy žádoucí, aby antidiabetika snižovala KV riziko. Na požadavky KV bezpečnosti u nových perorálních antidiabetik se ve svém sdělení zaměřil doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., z I. interní kliniky – kardiologické FN Olomouc. „Existuje málo studií dokumentujících, které léky jsou v léčbě diabetu stěžejní pro snížení KV příhod. Výsledky studie UKPDS prokázaly významné 36% snížení KV příhod a mortality ze srdečních příčin metforminem a 39% snížení výskytu infarktu myokardu. Metformin má tedy klíčové postavení a je stále lékem první volby u DM2,“ prohlásil doc. Václavík. Jak se v poslední době ukazuje, antidiabetika mohou působit i nepříznivě a KV riziko zvyšovat, dokonce i dva léky z jedné lékové skupiny mohou z tohoto pohledu působit zcela odlišně. Z tohoto důvodu začaly regulační úřady u nových antidiabetik vyžadovat průkaz KV bezpečnosti. Každý nový lék, který má být registrován, musí projít studií u pacientů s vysokým KV rizikem, přičemž koncepce studie je daná. Pacienti by měli být randomizováni do dvou dvojitě zaslepených větví s placebem a novým perorálním antidiabetikem přidaným k současné léčbě (antidiabetické, antihypertenzní, dyslipidemické) dle platných doporučení. Doba sledování musí trvat minimálně 18 až 24 měsíců. Vzhledem k možnosti měnit antidiabetickou léčbu v průběhu studie nehodnotí tyto studie vliv na glykovaný hemoglobin. Studie by měly potvrdit kombinovaný primární endpoint, který zahrnuje úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu (3P‑MACE endpoint), případně ještě hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris (4P‑MACE endpoint). Studie probíhají do té doby, dokud regulátory přesně definovaný počet pacientů nemá potvrzenu jednu KV příhodu primárního cíle. „Na základě těchto požadavků vzniklo osmnáct velkých studií, z nichž bylo pět dokončeno. Studie ELIXA hodnotila lixisenatid (agonista GLP‑1), který byl ve srovnání s placebem non‑inferiorní v ovlivnění KV příhod. Rovněž hospitalizace pro srdeční selhání nebyly u lixisenatidu zvýšeny. Studie SAVOR‑TIMI 53 porovnávala saxagliptin (inhibitor DDP‑4) vs. placebo. Saxagliptin prokázal oproti placebu non‑inferioritu v ovlivnění KV příhod, ale zvýšené riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 27 procent. Studie EXAMINE sledovala alogliptin (inhibitor DDP‑4) vs. placebo. Alogliptin byl non‑inferiorní v ovlivnění KV příhod ve srovnání s placebem a hospitalizace pro srdeční selhání byly alogliptinem zvýšeny pouze nevýznamně. Studie TECOS se zaměřila na sitagliptin (inhibitor DDP‑4). Sitagliptin byl non‑inferiorní v ovlivnění KV příhod a rozdíl v hospitalizacích pro srdeční selhání nebyl zjištěn. První KV studie s inhibitorem SGLT‑2 empagliflozinem EMPA‑ ‑REG OUTCOME potvrdila účinnost antidiabetické terapie a redukci hmotnosti, významné ovlivnění krevního tlaku, zejména systolického, a nezvýšení srdečního tepu (měřeno pomocí EKG). Výsledek ovlivnění kardiovaskulárních příčin byl nečekaný a velmi zásadní až průlomový,“ řekl docent Václavík. Výsledky dvojitě zaslepené studie EMPA‑ ‑REG OUTCOME s empagliflozinem sledující kardiovaskulární cíle prezentoval profesor Souček. Celkem 7 020 pacientů bylo randomizováno do tří větví s placebem (n = 2 333), empagliflozinem 10 mg (n = 2 345) a 25 mg (n = 2 342). Primárním cílem byl kombinovaný 3P‑MACE endpoint složený ze smrti z KV příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody. Dále byla hodnocena hospitalizace pro srdeční selhání a smrt z jakékoli příčiny. Průměrný věk pacientů převážně z Evropy, včetně České republiky, se pohyboval kolem 63 let, výchozí HbA1c kolem 8,1 % (přibližně 65 mmol/mol), BMI mírně nad 30 kg/m2, pacienti byli dobře léčeni antihypertenzivy, hypolipidemiky, antiagregancii a antikoagulancii. „Podíváme‑li se na primární cíl 3P‑MACE, došlo ke snížení KV rizika o signifikantních 14 procent, riziko smrti z KV příčiny bylo sníženo o 38 procent, riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 35 procent a riziko smrti z jakékoli příčiny o 32 procent. Těchto výsledků bylo dosaženo u vysoce rizikové populace pacientů s diabetem, kteří již prodělali nějakou KV příhodu a užívali antihypertenziva a hypolipidemika. Výskyt vedlejších účinků, hypoglykémií a diabetické ketoacidózy byl srovnatelný s placebem. Rovněž tak nebyl pozorován zvýšený výskyt zlomenin ve srovnání s placebem. Bezpečnost empagliflozinu včetně kardiovaskulární byla tedy prokázána. Empagliflozin je zatím jediné perorální antidiabetikum, u něhož bylo prokázáno snížení KV rizika v KV bezpečnostní studii, ale zatím není možné tyto výsledky vztahovat i na další léky z této lékové skupiny gliflozinů,“ uzavřel téma profesor Souček.
Zdroj: Medical Tribune